[发明专利]A环具有异戊烯基的醌式查尔酮化合物，制法与抗炎活性

说明书

本发明公开了一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物及其制备方法与抗炎活性应用。本发明的化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，其制备方法包括以下步骤：(1)合成3,5‑二羟基‑2‑乙酰基‑6,6‑二异戊烯基环己‑2,4‑二烯酮，(2)合成3‑羟基‑5‑甲氧甲氧基‑2‑乙酰基‑6,6‑二异戊烯基环己‑2,4‑二烯酮，(3)合成甲氧甲氧基保护的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物，(4)合成一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物。本发明的化合物制备方法简单并且具有明显的抗炎作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮结构的化合物、制备方法，及含它们的药物组合物及其在抗炎中的应用。

背景技术

血管内皮损伤是指血管内皮细胞因受物理、化学、射线、细胞因子及细菌等因素破坏而出现直接或间接的损伤。血管内皮受损后，损伤局部不仅失去了内皮屏障的作用，同时还会产生多种细胞因子，强烈刺激和诱导产生大量诱生型一氧化氮合成酶(iNOS)，iNOS迅速表达，并催化生成1000倍正常生理量的NO，大量生成的NO与氧分子或过氧化物结合，分别形成具有强氧化性功能的氧自由基ROS(OONO^-)或RNS(NO₂，N₂O₃)进行发挥细胞毒作用。一方面，这些自由基使巯基蛋白和脂质过氧化，加重内皮损伤和脂质沉积；另一方面，这些氧自由基可通过同氨基作用、DNA环的断裂、耗竭谷胱甘肽的储备来诱导DNA的损伤，从而又促进加重炎症发生发展和细胞损伤。同时，iNOS活性可以维持数小时到数天，故可造成长时间损伤作用，导致血管舒缩障碍、凝血异常、血流动力学改变，重者可出现受损血管器质性改变，并由此引发一系列心脑血管相关疾病，如冠心病、继发性血栓形成、动脉硬化等。这些疾病往往具有不可逆性，一旦发生，就很难根治，给临床治疗带来很大困难，疗效亦受到很大影响。因此抑制iNOS活性，可减轻炎症的原发和继发，降低血管内皮损伤相关性疾病的发病率，保护心脑血管。

醌式查尔酮类化合物属于黄酮类化合物，此类化合物在天然资源中数量较少，是传统中药红花水溶性成分红花黄色素的主要成分，其代表化合物为羟基红花黄色素A。羟基红花黄色素A被认为是红花的主要有效成分，研究表明羟基红花黄色素A能通过抑制炎症，降低低氧状态对血管内皮细胞的损伤，减轻缺血神经元变性坏死和胶质增生，预防和治疗血管和神经炎症疾病及血管内皮损伤相关疾病。但是羟基红花黄色素A物理、化学性质不稳定，在光、热、酸碱条件下，易被破坏，不易保存，限制了其进一步开发利用。

目前关于醌式查尔酮相关的合成及药理研究还尚不深入，为有效阐释传统中药的作用机制，并为寻找活性更好的抗炎药物提供理论依据和实践经验，我们合成了一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮，并对其抗炎活性进行了评价。

发明内容

本发明的目的是提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物。

本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备的方法。

本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，其包括有效剂量的一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物及药用载体和/或赋形剂。

本发明的又一目的在于提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮类化合物在制备用于治疗和/或预防炎症的药物或保健品中的应用。

本发明提供如下技术方案：

本发明第一方面提供一类A环具有异戊烯基的醌式查尔酮，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示的结构：

其中，R为苯环上1，2，3，4个任意的取代基，

所述一个取代基的位置为：

所述二个取代基的位置为：

所述三个取代基的位置为：