[发明专利]一种苯并内酯类化合物及其在制备抗艾滋病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种苯并内酯类化合物及其在制备抗艾滋病药物中的应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)全称为获得性免疫缺陷综合症是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。世界卫士组织最近的数据表明全球大约有三百万人已经死于艾滋病，目前仍有三千万的患者正在与艾滋病进行抗争。人免疫缺陷性病毒1型(HIV-1)是引起获得性免疫缺陷综合症的致病因子，该病毒感染宿主后，主要利用逆转录酶，整合酶和蛋白酶完成其复制周期。因为艾滋病毒在复制过程中，不断产生变异，因此给药物的开发和疫苗的研制带来了巨大的挑战。目前临床上主要采用不同作用机制的几种药物组合使用，即高效抗逆转录病毒疗法。高效抗逆转录病毒疗法的推广使用有效缓解了患者的病情，延长了艾滋病人的平均寿命，但其治疗费用较高，长期使用产生了难以忍受的不良反应和耐药性。虽然全世界众多医学研究人员付出了巨大的努力，但至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物，也还没有可用于预防的有效疫苗，现阶段的治疗目标是最大限度和持久的降低病毒载量、获得免疫功能重建和维持免疫功能，因此高效价廉的治疗药物的研制仍是防治艾滋病的当务之急。艾滋病已被我国列入乙类法定传染病，并被列为国境卫生监测传染病之一。

逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能，逆转录酶抑制剂药物主要分为核苷类和非核苷类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶(RT)结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。与核苷类逆转录酶抑制剂不同的是非核苷类逆转录酶抑制剂通过作用距离催化中心大约的疏水口袋，通过异构作用调节或影响逆转录酶的构象，破坏其合成DNA的活性。

由于非核苷类逆转录酶抑制剂具有高效低毒的优点，最近20多年被广泛地研究和临床应用，是高效抗逆转录病毒疗法中重要的组成部分。目前已经发现至少50多种结构各异的非核苷类逆转录酶抑制剂。第一代非核苷类药物为奈韦拉平(nevirapine)和地拉韦啶(delavirdine)，第二代非核苷类药物依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)和利匹韦林(rilpivirine)。上述非核苷类药物具有活性强，特异性好的优点，不影响细胞或线粒体的DNA合成，但因为耐药突变株的出现而限制其临床使用。因此急切需要开发出新型的非核苷类抑制剂，拓宽临床用药的选择。黄酮类化合物的结构相对简单并且具有一定的优良的生理活性，是许多药物的核心骨架结构，近来有文献报道色酮类化合物具有一定的抗HIV逆转录酶活性，但大多结构复杂、合成难度大，而且活性也不是特别好，从而限制其成药的可能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种苯并内酯类化合物及其在制备抗艾滋病药物中的应用。

本发明所提供的苯并内酯类化合物，具有以下通式所示的结构：

其中，

R¹为H、5-Me、5-Cl、4,5,6,7-Cl₄或4,5,6,7-Br₄；

R²为H、Me、Et、C₃H₇、Ph、

R³为H、Et、C₃H₇、Ph、

本发明通过体外抗HIV-1活性实验，发现上述苯并内酯类化合物可以用作HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，用于制备抗艾滋病药物。优选的，尤其是下列化合物:

3-(氯(2-氯苯)甲基)异苯并呋喃-1(3H)(HX1)、

3-(氯(3-甲苯)甲基)异苯并呋喃-1(3H)(HX2)、

3-(氯(3-氯苯)甲基)异苯并呋喃-1(3H)(HX3)、

3-(氯甲基)-3-苯基异苯并呋喃-1(3H)(HX4)、

3-(氯甲基)-3-对甲苯基异苯并呋喃-1(3H)(HX5)、

3-(氯(苯)甲基)异苯并呋喃-1(3H)(HX6)、

4-氯-3-(2-氯苯)异色满-1(HX7)或

4-氯-3-甲基-4-苯异色满-1(HX8)。