[发明专利]一种雷贝拉唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠于1998年12月由日本卫材公司(EisaiCo.，Ltd)推出。雷贝拉唑钠是一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2-10倍，作用时间比奥美拉唑短。雷贝拉唑钠治疗胃、食道反流性疾病、胃食道十二指肠溃疡同奥美拉唑比有同样的效果，而比安慰剂、法莫替丁、雷尼替丁更有效。

目前有关雷贝拉唑钠合成报道的文献很多，公开的合成专利有US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452等。总结合成雷贝拉唑钠的主要方法有：

(1)WO03101452用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝拉唑钠。此方法直接将雷贝拉唑钠的水溶液在低温下冻干，即冻干法结晶。有效地减少了有机溶剂的引入。但对雷贝拉唑的质量要求高，设备投资大并且动力成本高、生产周期长导致生产批量难以放大，因而难以满足工业生产的要求。

(2)US5045552、US20050234103、US20080161579、WO2006024890等用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶得雷贝拉唑钠。此方法以水溶液或单一醇作溶剂反应。因雷贝拉唑钠在水和醇中有很大的溶解度，故产物析晶需要多次浓缩。考虑到拉唑类产品有着因长时间蒸馏而分解、过氧化变色的特性，大生产上较难实现；另外产物浓缩至糖浆状，容易黏附在反应釜壁和搅拌上，给后续加入溶剂结晶时操作带来不便。

(3)WO2006117802用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解浓缩物再加入惰性溶剂结晶。本发明研究人员经过试验发现：由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度远大于二氯甲烷，虽在萃取时用大量的氯化钠可使体系饱和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液时亦会发生乳化现象，需静置10小时以上才能清晰分层。

(4)CN101704811涉及一种高纯度雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，但通过此法制备需要多次调节pH，操作较繁琐，在大生产中仍不可避免对拉唑类潜在的破坏性且树脂洗脱生产成本较高。

(5)CN102993179公开了将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物溶于烷基醇类与芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；再向反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类溶剂；最后将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠的制备方法。该方法中，发明人实际使用了二甲苯等对人体危害较大的溶剂，不利于生产人员的身体健康及环境保护。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。

具体来说一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：

1)在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为35℃-40℃；

2)向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液pH为8.0-10.0，保持温度35℃-40℃，搅拌反应2小时；

3)继续加入正己烷，在35℃-40℃，搅拌反应2小时；

4)固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。

上述的制备方法中，步骤1)中2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶与乙醇的体积比例为1∶1。

上述的制备方法中，，步骤2)无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量比为1-2∶1，；优选为1.5∶1。

在本发明的一个具体实施方案中，在步骤2)和3)之间进一步包含活性碳脱水处理的步骤。所述的活性碳脱水处理的时间为0.5小时。

本发明提供的方法无需浓缩、萃取或冻干，直接与烷烃类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出，解决了传统制备工艺中存在的种种不足；同时，相比于CN102993179的方法，本方法更加安全有效，所制备得到的雷贝拉唑稳定性更好。

具体实施例

实施例1：