[发明专利]盐酸度洛西汀控释片及其制备方法

说明书

本发明适用于制药技术领域，提供了一种肠溶性的盐酸度洛西汀有效控释片。该盐酸度洛西汀控释片包含片芯、包覆在上述片芯外表面的半透膜，该片芯包含相邻设置的含药层和助推层，该含药层和助推层之间设置了隔膜，该半透膜上设置通孔，该半透膜的外表面包覆了肠溶膜，所述含药层包含盐酸度洛西汀等物质。通过复合采用双层渗透泵和肠溶膜的技术，利用助推层吸水后的稳定溶胀效应推动含药层的药物以恒定速度(即零级释放)从通孔释放，从而达到控释的目的；并且，在半透膜外表面包覆肠溶膜，实现了酸敏感型盐酸度洛西汀的肠道控释。该盐酸度洛西汀控释片的制备方法，工艺简单、易于操作，非常适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种盐酸度洛西汀控释片及其制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀(Duloxetine Hydrochloride)为一种对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的摄取有双重抑制作用的化合物。现有的研究资料已经表明，该药对抑郁症、糖尿病性周围神经病引起的疼痛以及紧张性尿失禁等均有一定疗效。由于盐酸度洛西汀在酸性环境中易产生萘酚，对人体产生毒副作用，因此一般都将其做成肠溶制剂。虽然传统的盐酸度洛西汀肠溶片可以实现在肠道内的释放，从而避免被胃酸分解，但是释药的行为并不受控制。其为一次释放，只能在较短的时间内达到较高的血药浓度，不能保证血药浓度的平衡稳定，因此对于某些症状需要一天三次给药，给患者带来很大的不便。

目前有一种渗透泵药片，其由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以渗透压作为释药能源的控释片，能够以零级释放动力学为特征。该药片的基本结构是先将药物片芯外包一层半透性膜，后用激光在膜上打一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。按照结构可以将口服渗透泵制剂分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物(一般要求溶解度>5％^-10％,g/100mL)，使用时水份渗透进片芯溶解药物，通过半透膜内外的渗透压差恒速释放药物。而多室渗透泵至少由两层组成：药芯层和助推层，目前最广泛研究和使用的是双层渗透泵：其中，药芯层是由药物、助溶促渗剂等组成，助推层是由一种或几种具有较显著溶胀效应的高分子材料及促渗剂等组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，药芯层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水溶胀，推动药物由释药小孔释放。由于助推层高分子吸水溶胀的速率一定，由此产生的推动力能够维持恒定，使得药物能够以恒定速度释放达到控释的目的。由于此渗透泵的释放动力为助推层的推动力，因此，无论易溶性药物形成的溶液还是难溶性药物形成的混悬液，均能被助推层推出半透膜，是一种能够广泛研究的渗透泵系统。目前，已有多种渗透泵系统片剂上市销售，如拜耳公司的硝苯地平双室渗透泵片以及美国Alza公司的盐酸维拉帕米控释片，此外ALza作为世界缓释领域的领跑者，其OROSTM复合渗透泵技术依然居世界前列。

但是，上述渗透泵药片的片芯都直接与半透膜接触，而半透膜高分子都不具备PH敏感性，服用后从胃部就开始接触体液，水分会透过半透膜开始渗入药芯及助推层。尽管渗透泵系统的释药规律不受PH、胃肠道环境的影响，但只要水分浸润片芯及助推层，药物即开始释放。根据文献及专利记载，一般渗透泵系统的时滞(即从药物进入体内到开始释放药物的时间)为60～120min，甚至有的渗透泵通过改变半透膜通透性使其时滞时间缩短至10min。而药物一般在胃内停留的时间为2～4小时，对于上述不耐受胃酸的盐酸度洛西汀，药物会过早地在胃内就开始释放，并且盐酸度洛西会分解成有毒性的萘酚，不但影响疗效，甚至会产生危害。

虽然目前已有技术对于半透膜的通透性进行改造，使半透膜中的微孔封闭，阻止水分的渗入，但是此法有可能会永久改变膜的性质，从而使水分渗入的速度过慢，同样会影响药效，并不是一个优选的方案。

发明内容