[发明专利]一种制备阿加曲班中间体的方法

权利要求书

1.一种制备(2R,4R)–1–[N^G–硝基N²–(3–甲基–8–喹啉磺酰基)–L-精氨酰基]–4–甲基哌啶–2–甲酸乙酯的方法，该方法包括如下的步骤：

将N²–(3–甲基–8–喹啉磺酰基)–N^G–硝基–L–精氨酸（化合物Ⅴ）和(2R,4R)–4–甲基哌啶–2–甲酸乙酯（化合物Ⅳ）溶解于适当的有机溶剂中，加入促进剂1-羟基苯并三氮唑和一种叔胺,然后加入缩合剂完成酰胺化反应制得目标物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物Ⅴ和化合物Ⅳ摩尔比为1∶1～2，优选的摩尔比为1∶1.1～1.2。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮和它们的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸（HBTU）、或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）。

5.根据权利要求1所述的方法，缩合促进剂为1-羟基苯并三氮唑和一种叔胺组成，所述叔胺包括二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基苯胺。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为-30℃～50℃，优选的反应温度为-10℃～30℃。

7.根据权利要求4所述的方法，化合物Ⅳ和缩合剂的摩尔比为1∶1～3，优选的摩尔比为1∶1。

8.根据权利要求5所述的方法，化合物Ⅴ、1-羟基苯并三氮唑和叔胺的摩尔比为1∶1～3∶1～3，优选的摩尔比为：1∶1～1.5∶1.5～2。