[发明专利]一种高效生产贝达喹啉的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗结核药物的生产方法，具体的为高效生产贝达喹啉的方法。

背景技术

贝达喹啉是由强生公司研发的一种用于治疗耐药性结核病的药物，该药成为近40多年来首个具有全新作用机制的抗结核药物，同时也是有史以来首个明确用于治疗耐药性结核病的药物，其50%治愈率的时间为13周（原联合用药2年），其80%治愈率的时间为6个月，与联合用药（2-4种药物）相比，该药的治愈率大幅度提高，治疗周期大幅缩短，贝达喹啉的化学名为（1R,2S）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，具体结构式为：

CN1325475C中公开了贝达喹啉的合成方法，首先以对溴苯胺和苯丙酰氯为原料，经过酰化、环合、取代反应得到3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）；再以萘、氯丙酰氯、二甲胺盐酸盐为原料，经Fridel-Crafts酰基化、亲核取代反应制得3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B）。在二异丙基氨基锂作用下化合物A与化合物B反应，生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，该产物有两个手性碳原子，因此产物中包括四个光学异构体的混旋体，经采用手性硅胶柱色谱纯化得到贝达喹啉，剩余三个异构体作为反应废料丢弃，导致大量的物料浪费，该专利中并没有对三种异构体的回收处理的做出过报道，该工艺不适合规模化生产。

发明内容

本发明在对贝达喹啉合成路线进行研究时，意外的发现，光学拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得到贝达喹啉后的反应废料（其他异构体）在碱的作用下能够发生分解反应，生成3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）和3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B），经简单后处理，能够得到高产率、高纯度的化合物Ａ和化合物Ｂ，而化合物A和化合物B又是合成贝达喹啉的关键中间体，二者反应后生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，再经光学拆分即得贝达喹啉，反应废料又在碱的作用下发生分解，如此循环往复，可最大程度的对反应废物进行再利用，且步骤简单易操作，适合规模化生产。

本发明涉及1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的分解方法，该方法是将上述化合物分散到有机溶剂中，再加入碱，反应生成化合物A和化合物B

。

上述分解反应中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化铯、叔丁醇锂。

上述分解反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。限定有机溶剂的用量为，1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇质量与有机溶剂的体积比为1:10-40（g/ml）。

上述分解反应中，还可以加入水，具体步骤为：

（1）将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇分散到有机溶剂中；

（2）向步骤（1）所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。

上述分解反应中加入水的目的在于，碱与水混合后可以增大碱与1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的接触面积，使整个反应更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在碱性环境中不稳定，容易继续降解，需严格控制反应条件才能得到较高产率，加入一定水的量使碱溶解后的浓度为0.1mol/L-5mol/L，优选浓度为0.5mol/L-2.5mol/L时，可以使碱与1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇充分发生反应，同时可以有效控制反应进度，减少副反应发生，使反应后处理简单、易操作。

本发明还提供了分离化合物A和化合物B的方法，该方法可以很好的将化合物A与化合物B进行分离，且操作步骤简单易行，适合工业化大规模生产。具体步骤为：

（1）将混合物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A；

（2）向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。