[发明专利]一种噻唑衍生物的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及噻唑类衍生物，尤其是化合物2-间苯胺基苯并噻唑-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用。在减轻、改善、以及治疗高血脂症引起的血脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的药物中的应用。

背景技术

高血脂症是加速动脉粥样硬化的主要因素之一，造成粥样斑块脱落而堵塞血管、动脉粥样硬化造成血管管腔狭窄、亦可导致器官缺血、缺氧。高血脂还被证明与动脉硬化和冠心病引起的肾功能衰竭等密切相关。目前，治疗高血脂症的常用化学药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类及部分中草药等。其中尤以HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物在临床上应用最广泛，同时它也是治疗高血脂症药物中研究时间最长的。这些药物虽然具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，而且介于大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，长期使用该类药物可能会出现肝功能异常等一些其它副作用。因此，开发新种类的治疗高血脂症的药物是很有必要的。

一直以来，由于噻唑环含有五元芳香杂环的特殊结构，使噻唑类化合物具有多种生物活性。它具有包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调节植物生长以及除草等多种生物活性。目前，基于其在医药领域和农业生产中的广泛应用，噻唑类化合物已经成为近些年来研究的热点领域之一。

Sirt1，即沉默信息调节因子2(Silent information regulator2，Sir2)相关酶1，同时亦被称作沉默信息调节因子1，是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖性的组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)。Sirt1参与多种生物学功能的调控，具有从多种蛋白质上脱去乙酰基的功能，包括调控基因的表达；控制能量代谢，包括糖代谢和脂代谢、胰岛素分泌、胰岛素抵抗等。

天然活性先导化合物白藜芦醇(RSV)作为第一个报道的SIRT1蛋白小分子激活剂，能激活细胞内Sirt1的表达。已有研究证明白藜芦醇能降低大鼠肝脏内的脂质含量，降低小鼠肝脏中甘油三酯的内生途径的合成等作用。另外许多小分子化学合成物也是Sirt1的高效激活剂，如SRT1460、SRT2183等，其结构与白藜芦醇完全不同，但效果更强，其活性远比天然小分子激动剂高得多。其中，利用改良的高通量体外荧光偏振分析法，筛选了大量的小分子化合物库，筛选出强活性化合物SRT1720，激活SIRT1去乙酰化酶活性是RES的313倍，而效价是RES的1000倍，并且具有较高的特异性；对多种胰岛素抵抗及糖尿病动物模型，以及生物体内的脂类代谢具有明显的改善作用。

通过检索发现，在小鼠体内测试苯并噻唑衍生物是否能够作为SIRT1小分子激动剂从而起到调节生物体内血脂代谢的作用，至今尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的苯并噻唑衍生物在高血脂症中的应用，它在缓解高血脂症进程中起到积极的影响，可应用于减轻、改善、预防和治疗高血脂所引起的并发症的候选药物。

本发明通过以下技术方案实现：

一种苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物为2-间苯胺基苯并噻唑-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺，其结构式如下：

如上所述的苯并噻唑类衍生物在调控HMG-CoA-R，LDL-R，SREBP-2，CYP7A1，PPARα，MTP和ABCG5基因表达方面的应用。

如上所述的苯并噻唑衍生物在减轻改善预防及治疗高血脂的药物中的应用。

如上所述的苯并噻唑衍生物在治疗高血脂的并发症的药物中的应用。

所述并发症为因高血脂引起的脂代谢异常。

而且，所述并发症为因高血脂引起的之代谢异常而引起的并发症。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：

1、本发明中的苯并噻唑衍生物能够显著降低以高脂饲料喂养的C57BL/6J小鼠肝脏内的胆固醇含量，保护小鼠肝脏内谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆碱酯酶的活性，增加小鼠粪便中的中性固醇和酸性固醇的排泄，并影响与血脂代谢相关基因(HMG-CoA-R，LDL-R，SREBP-2，CYP7A1，PPARα，MTP和ABCG5)的表达，明显改善高血脂模型小鼠的脂代谢，因此可将其应用预防及治疗高血脂以及并发症方面的药物中。