[发明专利]一种D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成头孢哌酮（先锋必）、哌拉西林钠的中间体的制备方法，特别涉及一种D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸（以下简称HO-EPCP）的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

头孢菌素是第三代头孢类抗生素的代表，广谱抗菌，为抗绿脓杆菌的一线药物，其在抗生素市场倍受重视，在国际和国内都具有巨大的市场，尤其是近来，国家出台政策控制抗生素的滥用，使得头孢哌酮的需求量大幅攀升，已成为市场占有量位居前列的头孢类抗生素。HO-EPCP作为生产头孢哌酮、哌拉西林的重要中间体，连带着表现出可观的市场潜力。关于HO-EPCP合成文献报道很多，如CN101508679B、CN1446807A、JP59036668A、DE215194001、GB15008062均报道了以N-乙基双氧哌嗪与三光气为原料，在三甲基氯硅烷、三乙胺存在下发生甲酰化反应制备N-乙基双氧哌嗪酰氯（以下简称EOCP），再与对羟基苯甘氨酸缩合得HO-EPCP的工艺方法，工艺路线如下：

上述路线存在诸多问题：1、使用大量的三光气和三甲基氯硅烷为原料，中间体EOCP易水解，需要操作环境严格无水；2、EOCP不稳定而且活性较强，因此反应需低温进行；3、EOCP难以分离提取，一般将EOCP的二氯甲烷反应液直接进行下一步缩合反应，导致副产增多，增加了后处理相应的设备和动力设施。4、反应中大量使用三甲基氯硅烷，导致产生大量硅废水，三废治理成本高。

发明内容

为了克服传统HO-EPCP制备工艺上的不足，本发明提供了一种D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸的制备方法，该方法采用双氧哌嗪酯为原料，与对羟基苯甘氨酸的盐高温缩合制得HO-EPCP，操作简单，路线简洁，三废产生量小，制得的产品纯度高，适于工业化生产。

本发明针对背景技术中提到的制备HO-EPCP的不足，用双氧哌嗪酯取代双氧哌嗪酰氯作为原料，在催化剂作用下，活化双氧哌嗪酯，促进其与对羟基苯甘氨酸的盐缩合，生成HO-EPCP，同时副产醇。本发明采用新的工艺路线制备HO-EPCP，避免了使用剧毒三光气和三甲基氯硅烷的弊端，且副反应少，所得产品纯度高。本发明工艺路线无论是从原子利用率、生产成本上，还是从“三废”产生量方面，均优于双氧哌嗪酰氯工艺，更具有产业化优势。

本发明具体技术方案如下：

一种D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸的制备方法，其特征是：以4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为原料，将4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯和D-(-)-α-对羟基苯甘氨酸的盐在水相中发生缩合反应，制得D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸。

本发明所用的原料4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯可以按照专利ZL201010294104.X中公开的方法制得，该专利中已经对其制备方法进行了全面的公开，本领域技术人员根据该内容完全可以制得所需原料。所述4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯。

本发明所用4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯（甲酯、乙酯）的结构式如下式（Ⅰ）所示，所得D(-)-α-(4-乙基-2, 3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基) 对羟基苯乙酸的结构式如下式（Ⅱ）所示：

                  

上述制备方法中，缩合反应是在催化剂的存在下进行，所述催化剂为卤化锌，其中为溴化锌时效果最好。催化剂与4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的物质的量比值为0.005～0.1:1，考虑到综合成本、后处理难易程度以及产品收率，优选0.005:1-0.02:1。

在催化剂存在下，本发明工艺路线如下：

上述制备方法中，4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯与D-(-)-α-对羟基苯甘氨酸的盐的物质的量的比值为1～1.4:1，优选1.05-1.4:1。

上述制备方法中，缩合反应在100～200℃下进行，优选在150℃下进行。高温反应目的是促进4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的分解，实现在水相中与D-(-)-α-对羟基苯甘氨酸盐的缩合反应。