[发明专利]茚地那韦在制备预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及茚地那韦抑制急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)和肺纤维化的发生发展从而预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化；具体涉及茚地那韦通过抑制I型肺泡上皮细胞凋亡，促进I型肺泡上皮细胞的糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)的表达，以致于预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化。 

背景技术

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。ALI/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容积减少，肺顺应性降低，严重的通气/血流比例失调为病理生理特征。临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。目前ARDS的病死率较高，文献报道ARDS患者的病死率在50％左右[中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南.中国危重病急救医学.2006；18(12)：706-710]。肺泡I型上皮细胞又称″膜性肺泡细胞″，是肺泡上皮中最多的细胞，其形态扁平，细胞核呈扁圆形，略向肺泡腔突出。I型肺泡上皮细胞几乎覆盖着全部肺泡腔，与邻近的毛细血管壁紧密相贴，是进行气体交换的基本场所。在ALI/ARDS中，I型肺泡上皮细胞发生明显凋亡，增加无效的上皮化(由于I型肺泡上皮细胞无增殖能力，即死亡的I型肺泡上皮细胞的位置由增殖的II型肺泡上皮细胞填补)，使肺泡壁受损，影响通气。糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)在I型肺泡上皮细胞高表达，抑制RAGE的降低可减少肺的炎症反应，减轻肺实质性损伤[Zhang H，Tasaka S，Shiraishi Y.Role of soluble receptor for advanced glycation end-products on endotoxin-induced lung injury.Am J Respir Crit Care Med2008；178：356-362.]。 

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)又称为隐源性致纤维化性肺泡炎(cryptogenicfibrosing alveolitis，CFA)，是一种慢性炎症性间质性疾病，以普通型间质性肺炎(usual interstitialpneumonia，UIP)为特征性病理改变且病因不明。主要表现为成纤维细胞灶(fibroblastic foci)的出现致大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉，胶原积聚，肺泡结构破坏，最终导致正常肺组织结构的破坏，是一种慢性、进行性、不可逆转也是最常见的 一种致命性肺疾病[King TJ，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet，2011，378(9807)：1949-1961.]。临床表现为进行性呼吸困难并伴有刺激性干咳，肺功能为限制性通气障碍，病情一般持续恶化，最终因呼吸衰竭而死亡。流行病学研究显示，I PF发病率呈不断上升趋势，目前约为16.3/100,000，且3年内急性恶化发生率为20.7％【Navaratnam V，Fleming KM，West J et al.The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the UK[J].Thorax，2011，66(6)：462-467.；Song JW，Hong SB，Lim CM et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis：incidence，risk factors and outcome[J].Eur Respir J，2011，37(2)：356-363.】。已知肺纤维化主要是肺组织受损后修复调节失控、重建异常所引起的病变，在这过程中，一系列细胞因子和生长因子等表达异常、炎症反应参与肺纤维化的发病过程。由此造成上皮细胞缺损、成纤维细胞增生和ECM积聚等主要病变，最终结果是成纤维细胞替代了行使正常功能的肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cells，AECs)，导致了纤维化的发生。