[发明专利]水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用

说明书

本申请是申请号为201110355747.5，申请日为2011年11月11日，发明名称为“水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。

背景技术

许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术，纳米颗粒技术，微乳液技术，增强溶解度的制剂技术，脂溶性和水溶性前药技术，和新型的聚合物载药技术等。

喜树碱(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一类重要的DNA拓扑异构酶I(Top I)抑制剂，它们能够与Top I-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-Top I-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康(Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美国食品与药物管理局批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短和毒副作用大等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。

此外，喜树碱分子中的E内酯环是喜树碱及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在碱性或生理条件下会迅速开环而导致活性的消失(式2)。实验证明，在血浆中内酯环结构和开环结构存在平衡，且人类血浆蛋白优先与开环结构分子结合，促使平衡向开环形式转移，导致药物在血浆中有效浓度降低，进而降低了该类化合物的抗肿瘤活性。进一步的研究证

1,20(S)-camptothecin,R＝R₁＝R₂＝H

2,topotecan,R＝OH,R₁＝(CH₃)₂NCH₂-,R₂＝H

3.irinotecan,R₁=H,R₂=Et,

式1.喜树碱、拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化学结构。实，开环结构物是导致不良反应的根源，如引起骨髓抑制、呕吐和腹泻等。

式2.喜树碱在碱性或生理条件下存在内酯环结构和开环结构的平衡。

为了提高药物的溶解度，乳剂(Emulsion)和胶束(micelle)等技术被广泛用于水溶性差或不溶于水的药物的制剂中，但是到目前为止还没有一种制剂技术可以适用于喜树碱，因为它在水和有机溶剂中的溶解性极差。因此，仍然需要开发新的既有较高的抗癌活性又有较好的溶解性和稳定性的喜树碱衍生物。

本发明提供了一系列新的脂溶性喜树碱衍生物，它们在生物相容性的脂溶性溶剂中有较好的溶解度，可以用新型制剂技术制成乳液、微乳液、胶束、脂质体、纳米粒等药物剂型。本发明的新的药物化合物可望提高药物在体内的持续时间(半衰期)和疗效，以及降低其副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的脂溶性抗癌药物化合物，这类具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶剂中，是亲脂性的水溶性维生素E的酯(trolox ester)或亲脂性的水溶性维生素E的酰胺(trolox amide)修饰的喜树碱或喜树碱衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成方法。

本发明的另一目的还在于提供包含所述的脂溶性抗癌药物的制剂，即乳液和胶束制剂配方，乳液制剂包括所述的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相；胶束制剂包括所述的抗癌药物化合物、共溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。