[发明专利]一种手性α-非天然氨基酸的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种手性α-非天然氨基酸的合成方法。 

(二)背景技术

氨基酸是一种重要的蛋白质类基因工程药物，在诸如重组细胞因子、重组溶血栓药物、重组血浆蛋白、蛋白质激素、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防和治疗用疫苗、核苷药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。另一方面，氨基酸自身也是重要的药物单元，它们是很多市售药物的重要结构单元。世界上著名的一些医药公司，都在研究含有氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面。 

非天然氨基酸作为氨基酸的一部分，已经在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：将非天然氨基酸掺入蛋白序列设计合成新型蛋白质对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要意义。迄今为止已有超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，非天然氨基酸的存在能够限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。因此，非天然氨基酸的高效合成已成为化学和生物化学领域的重要研究课题。 

近年来，导向基团促进的过渡金属催化C-H键活化官能化已逐渐成为制备光学活性非天然氨基酸的一种十分有效的方法。2012年，Daugulis课题组[J.Am.Chem.Soc.2012,124,5278-5281]报导了以喹啉胺酰胺作双 导向基团促进的氨基酸衍生物直接β位C-H键活化芳基化反应，以此制备了一系列含芳基的非天然氨基酸。Yu课题组[Science2014,343,1216-1220]报导了以七氟苯酰胺做导向基团促进的天然氨基酸的C-H键活化官能化的方法，这一方法可用于合成复杂的非天然氨基酸。其他课题组包括Shi课题组[Chem.Sci.,2013,4,3906–3911]和Chen课题组[J.Am.Chem.Soc.2013,135,2124-2127]也报导了吡啶酰胺等导向基团促进的天然氨基酸的活化官能化反应。但是这些导向基团都存在着价格昂贵、合成困难等问题(如Daugulis采用的8-氨基喹啉，有机化学试剂供应商Acros的报价是2860元/50克)，因此，设计制备价格低廉、合成方便的新型双导向基团，实现过渡金属催化的天然氨基酸β位C-H键官能化，从而制备α-非天然氨基酸仍具有十分重要的意义。 

(三)发明内容

本发明涉及钯催化下利用底物分子结构中存在的1,2,3-三氮唑和酰胺作导向基团，通过对天然氨基酸β位进行C-H键活化芳基化，从而制备α-非天然氨基酸的一种新方法。 

本发明采用的技术方案是： 

一种手性α-非天然氨基酸的合成方法，所述方法为： 

如式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物为原料，在钯催化剂、氧化剂的作用下，以芳基碘化物R₂-I为芳基化试剂，在有机溶剂中，60～120℃的反应温度下，密闭搅拌反应2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物经水解、酸化反应制得式(III)所示的α-非天然氨基酸； 

式(I)、式(II)、或式(III)中：R₁为氢、甲基、乙基或苯基； 

式(II)、式(III)或芳基碘化物R₂-I中：R₂为苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基为苯环上有取代基的苯基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、乙酰基、苯基、三氟甲基、硝基、氰基、酯基等，优选取代基为4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-氟、4-氯、2-溴、4-乙酰基、4-苯基、4-三氟甲基、3-硝基、3-氰基或3-甲酸甲酯基。 

进一步，优选R₂为苯基、萘基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-乙酰基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基或3-甲酸甲酯基-苯基。 

所述钯催化剂为下列之一：醋酸钯、三氟醋酸钯、氯化钯； 

所述氧化剂为下列之一：醋酸银、碳酸银、六氟铋酸银、硝酸银； 

所述有机溶剂为下列之一：六氟异丙醇、二甲苯、叔戊醇、二氯乙烷。 

所述式(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R₂-I的物质的量之比为1：1～2；