[发明专利]多羟基聚合体栓塞微球及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于介入疗法治疗肿瘤疾病的栓塞微球及其制备工艺，属于医用材料技术领域。

背景技术

微创介入治疗法在医疗技术领域，特别是在如肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。其原理是借助高清晰度的医学影像仪，引导导管经过动脉到达人体内的肿瘤部位，再通过导管灌注抗肿瘤药物和栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血，从而使肿瘤在短时间内萎缩、坏死的治疗目的。微创介入疗法的关键在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的栓塞剂，栓塞剂的物理特性对介入治疗手术的最终疗效至关重要，尺寸过大、或尺寸分布过宽，形状不规则的栓塞剂产品会导致介入手术中出现下述问题：(1)堵塞导管；(2)误栓，即栓塞点距离肿瘤组织过远造成对正常组织的损伤；(3)漂移，即栓塞剂在手术后离开预定的栓塞位置进入其他的血管；(4)不能完全栓塞目标血管。而使用微细导管将栓塞剂送达肿瘤的末端供血微血管以实现微创介入治疗的超选治疗，则是进一步提高微创介入治疗的疗效，减少由于误栓和漂移造成的对正常组织的伤害的最佳途径，因此对栓塞剂的种类特别是颗粒的大小及形状的均匀性有着更严格的要求。纵观微创介入疗法的发展历史，石蜡和凡士林的混合颗粒、硅球、氨丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、腆泊、不锈钢圈、纤维胶、凝血酶与纤维蛋白的吸附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用，如误栓和漂移等。近年来，利用栓塞治疗与抗癌药物化疗联合治疗肿瘤，已被介入治疗领域广泛接受。通常是以化疗药物溶液和栓塞剂进行联合治疗，通过提高病灶及其周围的局部药物浓度，同时降低全身药物浓度，减少毒副作用，提高对肿瘤的疗效。但目前临床上采用的化疗药物灌注法由于受到栓塞剂的限制无法完全保证化疗药物的局部施药缓控释放。

近年来，栓塞微球作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用。现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸纳微球、壳聚糖微球以及乙基纤维微球等。虽然这些微球的形状比较统一、表面光滑、大小较均一，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面而不易复发，但其中有的微球不具有伸缩性和弹性，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，会造成不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足对超选介入治疗的需要。

目前，利用高分子材料制造药用缓控释制剂辅料已经广泛的被医药研发公司所重视。但目前的多是针对性的对某种特定的药而开发的特定的高分子材料缓控释剂，尚无通用型缓控释剂的报道。众所周知，现代医药特别是绝大多数小分子药的活性成分多数是携带正电荷的阳离子，这就为通过阳离子交换机理达到缓控释效果的微球作为通用型活性物质的缓控释制剂提供了理论基础。聚乙烯醇栓塞微球以其独特的内部带有负电荷基团的网状结构设计展示出对多种药物的吸附和缓控释性能，显示出其作为通用型药物缓释剂的特点。

经对现有技术的文献检索发现，在中国专利公开号为CN1872343、公开日为2006.12.06的发明专利，提出一种聚乙烯醇颗粒栓塞剂的制备工艺，该工艺通过将聚乙烯醇缩甲醛加无菌注射用水后冰冻，再经刨碎处理和湿法过筛分级，得到聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒，其后对上述聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒进行不加注射用水的第二次冰冻处理，形成聚乙烯醇缩甲醛颗粒，再经干法过筛分级得到各种规格大小的聚乙烯醇缩甲醛颗粒。该制备工艺较为简单，但制备的栓塞剂粒径大小不一，难以分离，同时上述栓塞剂不具有生物相容性，质地坚硬，在体内体外难以识别和操控，可能会造成不完全栓塞。

在中国专利公开号为CN102397593A、公开日为2012.04.04的发明专利中，发明人提出了一种微囊型栓塞颗粒的制备工艺。该工艺是先将生物相容性材料一种或多种配制成溶液，然后将腆化油与所述溶液混合，制成水包油型乳剂，最后采用物理化学法、物理机械法或化学法使生物相容性材料发生聚合，生成包裹显影物质的微囊状栓塞微粒。但正如其专利中所强调的其所生产的出的微囊状栓塞微粒形状除球型外，还会有同时产生不规则形状，而不规则形状的微囊状栓塞微粒的三维尺寸就不会统一，这样就会造成标定规格的微囊状栓塞微粒的尺寸分布多大，对使用微细导管实现介入治疗的超选型为产生不利的影响，会堵塞导管。而其所提到的微囊状栓塞微粒预载药和缓释功能，则由于其药物的负载步骤要集合在微囊状栓塞微粒的合成制备过程中而显得毫无实际应用意义。