[发明专利]一种手性膦酰胺晶体化合物及用途

说明书

一、技术领域

     本发明涉及一种手性化合物晶体及用途，具体地说是一种含有手性噁唑啉基的膦化合物晶体及其用途。

二、背景技术

     手性噁唑啉与金属的配合物在Didls-Alder（狄乐斯-艾而特）二烯环加成反应、Michael（米歇尔）缩合反应、Friedel-Crafts（傅瑞德-克拉佛兹）缩合反应、Aldol（醇醛）缩合反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。

三、发明内容

     本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物化合物提供一种高效手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选并合成手性配体以制备配合物催化剂。

本发明所称的手性膦化合物是化学名称为2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯，有以下化学结构式：

   

本晶体化合物作为催化剂在苯甲醛的亨利反应中表现出良好的催化活性。

本手性膦化合物的合成方法为两步，第一步以2-羟基苯胺（2-氰基苯酚）与/和D-氨基醇反应制备中间体2-[(4R)-4, 5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺，第二步上述中间体与二苯基膦酰氯[(Ph)₂POCl]合成目标产物，流程示意如下：

   本手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化，其特征是制备中间体的反应由2-氰基苯酚和L-亮氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化；合成目标产物的反应是所制备的中间体与二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去溶剂，用柱层析纯化,得液体2a-1。用石油醚、二氯甲烷、乙醇混合溶剂重结晶，得单晶化合物2a。

四、附图说明

 1．图1是化合物 2a 的X-衍射单晶图

五、具体实施方式

(一)中间体1a的合成

在100mL两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水ZnCl₂ 60mg (0.37mmol), 40mL氯苯, 2-腈基苯胺1.0g(5.6mmol), L-亮氨醇 3g, 将混合物在高温下回流24h,停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CHCl₃(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱层析,得无色油状液1.1g, 产率60%; [a]⁵_D=-17.26o(c= 2.17, CHCl₃)：¹HNMR (500MHz, CDCl₃, 27℃), δ (ppm) = 7.72～7.76(dd, J=2Hz, 2.5Hz, 1H), 7.20～7.26 (m, 1H), 6.67～6.73(m, 2H), 6.15(s, 1H), 4.38～4.43(m, 2H), 3.88～3.94 (m, 1H), 1.88～1.93(m, 1H), 1.64～1.72 (m, 1H), 1.40～1.48 (m, 1H), 1.01～1.05( m, 6H).

 (二)晶体化合物2a的合成

5、化合物2a 2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-（1,1-二甲基乙基）-2-噁唑啉基]二苯基膦酰胺

在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-(1＇，1＇- 二甲基乙基) -2-噁唑啉基]苯胺（中间体1a）1.4g（6.42mmol），三乙胺20mL，二苯基膦酰氯0.6mL（5.57mmol），将混合物加热回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(1:9)柱层析,得淡黄色液体2a-1 0.92g。用石油醚、二氯甲烷、乙醇混合溶剂重结晶，得单晶化合物2a; 产率35 %; [a]⁵_D=11.88o (c=0.087, CHCl₃)：