[发明专利]阿立哌唑半乙醇合物新晶型、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿立哌唑半乙醇合物的新晶型及其制备方法，以及用阿立哌唑半乙醇合物的新晶型制备低吸湿性阿立哌唑晶型I的方法。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole,OPC-14597)是由日本大冢(Otsuka)制药公司和美国百时美－施贵宝公司联合开发的抗精神病药物，临床上用于精神分裂症的治疗,其化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。

阿立哌唑是一种多晶型物质，通过不同的结晶溶剂和方式可以得到不同的晶型。有关阿立哌唑的晶型，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6～8日)和WO03/026659中指出，用乙醇重结晶阿立哌唑并在80℃干燥得到阿立哌唑晶型I，其引湿性数据为引湿前0.04％，引湿后3.28％；阿立哌唑晶型I也可以通过用20％乙醇水溶液重结晶得到阿立哌唑水合物并在80℃干燥制得，其引湿性数据为引湿前0.04％，引湿后1.78％。上述2种方法制备的阿立哌唑晶型I具有显著的吸湿性，由此会带来以下问题：1)因其易吸湿使它们难以加工，必须采取措施确保它们在加工和配制过程中不与湿气接触。2)如果与湿气接触，则无水阿立哌唑吸收水转化成含水阿立哌唑，含水阿立哌唑的生物利用度和溶解度均低于无水阿立哌唑；3)每批产品吸收水分的不一致使含量均匀性等质量指标达不到要求；4)研磨可能导致产品吸附在设备上，从而导致成本增加，产率降低；

由于上述晶型所存在的一些缺陷，WO03/026659描述了低吸湿性阿立哌唑晶型B及其制备方法，通过特定的研磨条件研磨常规水合物得到水合物A，再通过干燥水合物A转化成低吸湿性阿立哌唑晶型B。此工艺虽然可以解决阿立哌唑的吸湿性问题，但工艺繁琐，过程复杂，重复性差，需要消耗大量的动力成本，不利于产品大规模工业化生产。

此外，阿立哌唑是一种难溶性药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速溶化配方的固体制剂时，其粒径大小对其溶出度和生物利用度有较大影响。如采用机械粉碎和/或研磨，平均粒径一般只能达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出度不理想，且机械粉碎处理存在粉尘多、污染环境和能耗大等缺点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种制备低吸湿性阿立哌唑晶型I的方法。

为了解决上述问题，本发明的第一个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型。

本发明的第二个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其可以用于制备低吸湿性阿立哌唑晶型I。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其粉末X射线衍射图谱中衍射角2θ在以下值有特征峰：17.5°±0.2°，19.7°±0.2°，23.4°±0.2°，24.5°±0.2°和27.9°±0.2°。

优选的，所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型具有如图1所示的粉末X射线衍射光谱。

其差示热量扫描显示约在100.00℃和139.95℃处有吸收峰(升温速率：10.00℃/min)；如图2。

其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有主要吸收带(cm^-1)：2948.6，2823.3，1673.9，1627.6，1446.4，1378.9，1170.6，960.4，和711.6；如图3。

本发明还提供了所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备方法，其过程包括如下步骤：

(1)将阿立哌唑置于无水乙醇中，搅拌加热至完全溶解得到阿立哌唑乙醇溶液；

(2)在搅拌状态下，析出结晶；

(3)分离结晶，结晶经干燥得到阿立哌唑半乙醇合物β晶型。

优选的，

步骤(1)阿立哌唑与无水乙醇的投料比为1g:5ml～1g:20ml，优选1g：8ml～1g:15ml。

步骤(1)中所述的加热温度通常为50℃至无水乙醇的沸点，最优选为无水乙醇的沸点。

步骤(1)的阿立哌唑乙醇溶液中若含有不溶物，则趁热过滤，滤液继续加热至完全溶解。

步骤(1)视情况需要，也可在溶液中加入活性炭脱色，活性炭的用量一般为阿立哌唑重量的1％～5％，脱色过程约5～60分钟，趁热滤除活性炭，滤液继续加热至完全溶解。