[发明专利]一类3‑氨基‑苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类3-氨基-苯并五元杂环类化合物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及包含该化合物的药物组合物，及其制备方法。本发明还涉及这类化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-Met活性，预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-Met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

背景技术

受体酪氨酸激酶c-Met属于受体酪氨酸激酶家族的一个独特的亚族，它是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)或称分散因子(scatter factor,SF)的专属受体。HGF/c-Met通路的异常激活与肿瘤的发生、增殖与转移密切相关，在肝、胸、胰腺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺等部位的实体瘤中HGF和c-Met呈现异常高表达(参见Birchmeier C et al,Nat Rev Mol Cell Biol2003,4:915-925；Trusolino L et al,Nat Rev Cancer2002,2:289-300；Trusolino L et al,Nat Rev Mol Cell Biol2010,11:834-848)。此外，激活HGF/c-Met通路还能使得肿瘤对癌症治疗产生耐受性，例如使得肿瘤对靶向EGFR和BRAF激酶抑制剂药物产生耐药性(参见Wilson TR et al,Nature2012,487:505-509)。由于HGF/c-Met通路紊乱在人类肿瘤的发生、发展、转移和产生治疗耐受性过程中起到重要作用，抑制这一通路对于肿瘤的治疗具有巨大的潜在价值。因此，c-Met被认为是抗肿瘤治疗中一个富有前景的靶点，而针对c-Met的靶向小分子抑制剂的研发也成为抗肿瘤研究中的热点方向。

c-Met在结构上与多数酪氨酸激酶有所不同(参见Maulik G et al,Cytokine Growth Factor Rev2002,13:41-59)，成熟的c-Met是以α-β异二聚体形式存在，其中α链(50KDa)全部位于胞外通过二硫键与β链(145KDa)的跨膜区连接，而β链包含大部分胞外区、跨膜区及细胞内激酶结合结构域。激酶结合结构域包含一个保守的二级结构折叠成的双叶结构。ATP则通过腺嘌呤环与连接N-端与C-端的铰链区的氢键作用结合在双叶结构的中心裂口处。开发靶向于c-Met激酶结合域的小分子ATP竞争性抑制剂是抑制HGF/c-Met通路一个重要方向，目前已有较多具有c-Met激酶抑制活性的小分子抑制剂报道(参见Underiner TL et al,Anticancer Agents Med Chem2010,10:7-27；Cui JJ et al,J Med Chem2013)，其中已有数十个分子处于各期临床研究。虽然，报道的小分子抑制剂中有较多分子表现出较高的c-Met活性，并且在体内体外都显示出良好的抗肿瘤活性；但是，多数处于临床研究的c-Met小分子抑制剂对其它酪氨酸激酶也有显著的抑制活性，这种多重药理特征减弱了评价这些抑制剂的抗肿瘤效果与c-Met活性的直接关系。因而，开发具有c-Met高选择性的小分子抑制剂用以验证c-Met靶向策略治疗肿瘤的临床有效性具有重要意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的之一是提供一种具有c-Met高选择性的小分子抑制剂3-氨基-苯并五元杂环化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及包含该化合物的药物组合物。

本发明另一方面的目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明另一方面的目的是提供上述化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-Met活性的药物中的用途，在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-Met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供一种3-氨基-苯并五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其具有如下通式(I)所示的结构：

其中，R₁、R₂分别为氢或C1-C6烷基；优选为氢、甲基、乙基、异丙基；