[发明专利]一种5‑(1H‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体别涉及一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

在细胞增殖和信号转导的调节过程中，蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase，PTP)(Maccari,R.；Ottanà,R.,Low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatases as emerging targets for the design of novel therapeutic agents.Journal of medicinal chemistry 2012,55(1),2-22.)和蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)(1.Blume-Jensen,P.；Hunter,T.,Oncogenic kinase signalling.Nature 2001,413,355-365；2.Hunter,T.,Tyrosine phosphorylation:thirty years and counting.Current opinion in cell biology 2009,21(2),140-146.)及其各自相应的底物共同组成一个信号转导网络，共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与调节体内细胞的生长、分化、代谢、细胞周期进程、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。信号转导网络中的任何环节出现问题，都有可能导致异常的酪氨酸残基磷酸化，继而引发癌症、糖尿病、肥胖症等多种疾病。在蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员中，PTP1B是最早被分离纯化得到结构鉴定，是存在于细胞质内的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，分子量约为50KDa，包括调节磷酸化位点和两个富含脯氨酸、结合II型SH3结构域的基序。人类PTP1B由435个氨基酸组成，具有保守的磷酸酶催化结构域HCSxGxGR[TPS]G，碳端一段富含脯氨酸的亲脂性序列将该酶固定在细胞膜和内质网细胞膜的表面，PTP1B能使蛋白质分子上磷酸化的酪氨酸残基去磷酸化。对PTP1B具有选择性抑制活性的化合物可用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引发的癌症。相对于PTK抑制剂研究火热的景象，PTP抑制剂的相关研究直到PTP1B被分离鉴定后，才有所起色，并逐渐受到广泛关注，但是一直未有成功药物上市，原因之一是如何提高针对PTP1B酶的选择性问题一直是个难以解决的问题，这是由于PTP1B与PTP家族众多成员的同源性所致，其中序列(HCX₅RX)为PTP1B及其家族的共同特征。

现有PTP1B抑制剂的种类和结构类型较多，从对PTP1B活性部位Cys215残基具有氧化作用的钒类金属配合物到选择性小分子抑制剂，从模拟磷酸底物的结构到多肽类似物，从水杨酸类到各种芳基草酸类衍生物，以具有五元杂环的噻唑烷二酮类和异噻唑烷酮类化合物，细胞膜的通透性较低是目前研究PTP1B抑制剂的一个难以突破的瓶颈。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物及其合成方法和应用，该衍生物对对PTP1B和CDC25具有良好的抑制活性，且结构新颖，合成条件温和，容易控制，产物分离简单。

本发明是5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其结构通式为：

其中，R¹为氢、烷基、苯基、取代苯基中的一种；R²为氢、烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种。

所述的取代苯基为2～4位被单取代的苯基或2～4位被双取代的苯基。

所述的2～4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基；2～4位被双取代的苯基中的取代基为2-甲基-3氯苯基或3,4-二氯苯基。

所述的卤素为氟、氯或溴。

所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基。

一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法包括以下两种合成方法中的一种：

第一种合成方法包括以下步骤：

1)将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，回流反应1～10小时，反应完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、氯乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～1.5)，硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲；