[发明专利]一种甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法。

发明背景

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，传染性强、发病率高，且病因病机和症状比较复杂，变化多端，治疗难愈，严重危害人们的身体健康。甘草酸具有广泛抗炎抗过敏作用，并具有免疫调节作用，可通过抗炎、免疫两条途径达到较理想的防治慢性肝炎作用。

甘草酸二铵是甘草中的活性成分甘草次酸的左旋构型，是甘草有效成分的第三代提取物。其药物活性成分主要是20β羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-0-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐。其药理实验证明，本品具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。小鼠口服能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高。还能明显减轻D-氨基半乳酸对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤。目前在临床上主要用于治疗各种急、慢性病毒性肝炎；肝纤维化；药物性肝损伤的修复；以及湿疹、皮炎等各种皮肤病。由于本品在改善临床症状及肝功能指标方面较其它乙肝治疗药物有较大优势，且副作用少，治疗价格便宜，因此深受医师及患者的青睐。目前市售的药品剂型主要有甘草酸二铵胶囊和甘草酸二铵注射液。其中甘草酸二铵注射液由于其生物利用度相对较高。因而更受临床欢迎。但由于甘草酸二铵原料性质不稳定，注射剂的产品质量稳定性差，产品合格率低。为了克服甘草酸二铵注射液的不足之处，许多研发人员都在积极开发甘草酸二铵其他冻干粉针剂。

现有技术提供甘草酸二铵粉针剂，一般采用增溶剂，主药含量较高，但冻干周期较长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，不宜推广使用。

本发明提供了一种处方简单、操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质低及重现性好的甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法。。

发明内容

本发明提供一种新的甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法。本发明所提供的甘草酸二铵冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。

一方面，本发明提供一种甘草酸二铵冻干粉针剂，其包括甘草酸二铵、甘露醇和醋酸钠，其中：所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，甘草酸二铵10-50份、甘露醇5-15份、醋酸钠3-10份、乳糖5-15份。

在其中一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂包括甘草酸二铵50份、甘露醇8-15份、醋酸钠5-10份、乳糖8-15份。

在另一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂，其中：所述的乳糖与甘露醇的用量比为1:1。

在另一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂中甘草酸二铵、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为50:15:10:15。

在另一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂中甘草酸二铵、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为25:10:5:10。

另一方面，本发明涉及一种本发明所述甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：

(1)称取处方量的甘草酸二铵、醋酸钠、甘露醇和乳糖；

(2)加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；

(3)调节pH，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；

(4)对中间体进行检测，合格后，药液经0.2μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内；

(5)灌装，半压塞，冷冻干燥；所述步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50±2℃，制品温度达-30±2℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度为8-12Pa；一次干燥阶段：用不少于2.5个小时将搁板温度缓慢升至-3±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃±2℃左右，待制品温度达37±2℃后，继续保温3～5小时。

在其中一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤2中保持配液罐中的溶液温度控制在30～45℃。

在其中一些实施方案，本发明所述的甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤4中的二次终端除菌滤过采用0.45μm微孔滤膜过滤、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。