[发明专利]具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，具有如下结构式：

其中，R₁为氢或卤素，R₂为末端由叔胺基取代的碳原子数为1～4的烷氧基，通过氧原子连接于苯甲酰胺的对位，R₃为羟基或甲氧基中的一种，R₄为羟基或甲氧基中的另一种。

2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中氮原子为5～6元的杂环中的氮原子。

3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的杂环中还包括氧原子，氮原子与氧原子相对。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中与氮原子相连接的为直链烷基、环烷基、环氧烷基中的一种或几种。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基为二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。

6.一种如权利要求1-5中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛通过苄基化反应制备3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛；或者3-甲氧基-4-羟基苯甲醛通过苄基化反应制备3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛；

2)3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛通过氧化反应制备3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸；或者3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛通过氧化反应制备3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸；

3)取代的对硝基苯酚与叔胺侧链发生醚化反应，再通过还原反应得到含有叔胺侧链的取代苯胺；

4)3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸与含有叔胺侧链的取代苯胺缩合形成苯甲酰胺类化合物，然后脱除苄基，得到目标化合物。

7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体操作为：将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-羟基苯甲醛溶于无水乙醇中，加入无水碳酸钾，室温搅拌，再加入氯化苄，加热回流反应，反应后冷却至室温过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛；

所述步骤2)的具体操作为：将3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛溶于无水四氢呋喃中，加入蒸馏水和磷酸氢二钠，冰浴条件下滴加次氯酸钠和双氧水溶液，滴完后室温搅拌反应；反应产物用乙酸乙酯萃取，调节萃取的水相的pH值为3～4，将析出的固体过滤烘干，得3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸或3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸。

8.根据权利要求6或7所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体操作为：将取代的对硝基苯酚溶于无水DMF中，依次加入Cs₂O₃和带有叔胺侧链的化合物，氮气保护下加热反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得醚化后的对硝基苯酚，将醚化后的对硝基苯酚溶于甲醇中，加入钯碳，通入氢气在室温下进行还原反应，得含有叔胺侧链的取代苯胺；

所述步骤4)的具体操作为：将3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸溶于无水四氢呋喃中，依次加入EDCI、HOBT、DMAP和三乙胺，滴加完毕后继续搅拌，然后向反应溶液中滴加含有叔胺侧链的取代苯胺的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，粗品用层析柱分离得苄基化的苯甲酰胺化合物，向苄基化的苯甲酰胺化合物中加入甲醇和钯碳，室温下还原反应，得目标化合物。

9.权利要求1-5中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的苯甲酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物包括抗肝癌药物和抗乳腺癌药物。