[发明专利]具有溶栓、抗栓和自由基清除三重活性的化合物、其制备方法、组合物和应用

说明书

技术领域

本发明涉及同时具有溶血栓、清除自由基和血栓靶向/抗血栓三种功能的新颖化合物及其制备方法和用途。本发明进一步涉及以连接臂将具有两个C_1-4烷基的四氢异喹啉类化合物与溶血栓寡肽连接在一起形成的新颖二元缀合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及其纳米结构。

背景技术

血栓性疾病，例如中风/脑梗塞，其发病率居各种疾病之首，近年有渐增趋势，严重威胁人类健康。血栓性疾病的药物治疗是血栓治疗的重点和热点。目前临床应用的血栓药物存在许多局限性，寻找安全有效的血栓新药是药物研究的热点之一。

根据现有的研究表明,3S-1,1-二甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸除了具有抗血小板聚集和抗血栓活性外,也具有清除自由基活性。另外，在2008年1月30日申请的公告号为CN101497651B的中国专利中公开了十种具有溶血栓活性的四氢异喹啉类化合物，包括“3S-6,7-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys；3S-6,7-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-酰基-Arg-Pro-Ala-Ly；3S-6,7-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；3S-6,7-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；3S-6,7-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys；3S-2-[Pro-Ala-Lys]-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-羧酸；3S-2-[Arg-Pro-Ala-Lys]-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-羧酸；3S-2-[Ala-Arg-Pro-Ala-Lys]-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-羧酸；3S-2-[Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-羧酸；3S-2-[Gln-Arg-Pro-Ala-Lys]-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基异喹啉-3-羧酸”，以下简称为“具溶血栓活性的6,7-二羟基异喹啉”。然而这些6,7-二羟基异喹啉溶血栓的有效剂量较高，其抗血拴与清除自由基的作用未经披露或验证，治疗中风的疗效也仅仅显示在中风发作时，对中风发作30分钟以上的疗效未经披露或验证。

因此，为了能在临床上有效且安全的治疗血栓性疾病，仍需要一种同时具有溶血栓、抗血栓、与清除自由基的活性，又能有效跨越血脑屏障，以及可以在低剂量下达到前述效果的新颖化合物。

发明内容

本发明的第一个目的是提供通式I的化合物：

其中，T代表具有至少两个连接用基团的连接臂；Q代表具溶血栓活性肽；R₁和R₂代表C_1-4烷基，其中R₁和R₂可为相同或不同。

在本发明的一个具体实施例中，连接臂T的至少一个连接用基团为氨基，且其余连接用基团为羧基或氨基。

在本发明的一个优选具体实施例中，连接臂可为天然氨基酸，例如L-Lys、L-Asp或L-Glu。

在本发明的一个更优选具体实施例中，连接臂可为L-Lys。

在本发明的优选具体实施例中，可用于本发明的具溶血栓活性肽可为含PA(Pro-Ala)序列、PAK(Pro-Ala-Lys)序列、AKP(Ala-Lys-Pro)序列或KAP(Lys-Ala-Pro)序列的寡肽或包含以PAK序列、AKP序列或KAP序列为结构单元的重复序列肽所构成的群组。

在本发明的一个具体实施例中，具溶血栓活性寡肽可为含PA(Pro-Ala)序列、PAK序列、AKP序列或KAP序列的三肽至八肽，优选为含PA序列的三肽。在更优选的实施例中，含PA序列的三肽具有以下通式Q1或Q2：

Pro-Ala-AA(Q1)

AA-Ala-Pro(Q2)

其中AA选自由L-Ala、L-Val、L-Trp、L-Tyr、L-Pro、L-Phe、Gly、L-Ser、L-Ile、L-Thr、L-Lys、L-Leu、L-Gln、L-Asn、L-Asp、和L-Glu所构成的群组。

在本发明的优选具体实施例中，R₁和R₂皆为甲基。