[发明专利]稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽

说明书

技术领域

本发明属于高分子合成领域，具体涉及一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽。

背景技术

聚类肽是一类与聚肽具有相似结构的生物材料，主链结构为聚甘氨酸，同时氮原子上含有天然或人工合成的取代基。因为氮原子上的取代基，聚类肽主链上不存在氢键相互作用，这一特性使其在大多数有机溶剂中都具有较好的溶解性，而且可以经受热加工。虽然缺乏氢键相互作用，聚类肽仍然可以通过侧基的空间位阻和电子特性形成稳定的二级结构。相比于聚肽材料，聚类肽具有更好的膜渗透性和抗蛋白水解性。聚类肽可以通过酶催化的氧化方法进行降解。水溶性的聚类肽被认为是可以取代聚乙二醇的有力竞争者和替代材料。由于合成上的挑战性和生物医药领域巨大的应用前景，已有越来越多的报道开始关注聚类肽类材料(Macromolecules2012,45,5833-5841；J.Polym.Sci.,Part A:Polym.Chem.2013,51,2731-2752)。

目前合成聚类肽的主要方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐(^NR-NCA，R＝取代基)的开环聚合，该反应具有很高的活性和产率。伯胺可以引发^NR-NCA进行活性聚合得到均聚、嵌段和多嵌段的聚类肽(Macromolecules 2011,44,6746-6758；Macromol.Rapid Commun.2012,33,1708-1713；Macromolecules2013,46,580-587)。N-杂环卡宾(NHC)可以引发^NR-NCA开环聚合得到环状的均聚、嵌段、无规聚类肽(J.Am.Chem.Soc.2009,131,18072-18074；Macromolecules2011,44,9574-9585；Acs Macro Letters2012,1,580-584)。但是这两种引发体系均难得到高分子量(聚合度>400)的聚类肽。主要是因为^NR-NCA单体对水和热敏感，难以提纯得到纯净单体，杂质的存在对反应的可控性有巨大的影响。

N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐(^NR-NTA，R＝取代基)的开环聚合是合成聚类肽的另一种有效方法。相比于^NR-NCA单体，^NR-NTA是一类更稳定的单体，对水和热不敏感，易于储存。同时合成和提纯过程不需要严格的无水无氧操作，更容易实现大批量的工业化生产。但是由于^NR-NTA活性较低，目前也无法用伯胺引发体系引发^NR-NTA得到高分子量的聚类肽(J.Macromol.Sci.Part A-Pure Appl.Chem.2008,45,425-430)。便捷有效地合成高分子量的聚类肽仍是一项非常具有挑战的工作。

稀土催化剂是一类非常高效的开环聚合催化剂，常被用于内酯、交酯、环状碳酸酯和环醚的聚合(Macromolecules2003,36,54-60；Macromolecules2010,43,6678-6684；Macromolecules2001,34,7613-7616；Polymer2012,53,4112-4118)。最近，稀土催化剂也被用于α-氨基酸-N-羧酸酐(NCA)的聚合。硼氢化稀土催化剂可以高效地催化L-谷氨酸-γ-苄酯-NCA开环聚合得到高分子量(8.6万)聚肽。并且聚合反应可以通过单体与催化剂的摩尔比来调节产物的分子量，聚合反应具有很好的可控性(J.Polym.Sci.,Part A:Polym.Chem.2012,50,3016-3029)。硼氢化稀土、烷氧基稀土和芳氧基稀土化合物的制备方法已有公开报道(Macromolecules2003,36,54-60；Macromolecules1996,29,6132-6138；Macromolecules1997,30,7338-7340；J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,1499-1501)，原料廉价易得，合成方法简便易行。目前用稀土催化剂合成聚类肽的方法还未见报道。用稀土催化剂合成高分子量的聚类肽意义十分巨大。^NR-NCA单体可由氨基保护的N-取代甘氨酸与三氯化磷反应制备(J.Am.Chem.Soc.2009,131,18072-18074)，^NR-NTA单体可由N-乙氧基硫代羰基-N-取代甘氨酸与三溴化磷反应制备(J.Macromol.Sci.Part A-Pure Appl.Chem.2008,45,425-430)。

发明内容