[发明专利]一种半富马酸喹硫平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病的药物制备方法，具体涉及合成半富马酸喹硫平的新方法。

背景技术

半富马酸喹硫平(化学名：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物，其通过阻断多巴胺和5-羟色胺等脑内受体，达到治疗精神分裂症(阳性、阴性)的作用，适用于治疗大多数精神分裂症；同时，它还能改善患者的认知能力。因此，半富马酸喹硫平市场需求较大，临床应用前景十分广阔。

1987年，Warawa等人[EP：240228]首次报道了半富马酸喹硫平的合成路线。报道中以2-氨基二苯硫醚为原料，经氯甲酸苯酯缩合、多聚磷酸环合、三氯氧磷氯化、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合、富马酸成盐等步骤得到半富马酸喹硫平，总收率为48.3％。其合成路线见附图1。

目前，半富马酸喹硫平的合成工艺仍主要是以2-氨基二苯硫醚作为起始原料。然而，该工艺存在的以下几方面缺陷：①采用高毒、原子利用率低的氯甲酸苯酯作为酰化试剂；②环合反应需要使用大量的多聚磷酸作为环合剂，导致产生大量的废水，对环境污染严重；⑧中间产物11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮极不稳定，容易吸潮变质，难以纯化；④该合成路线冗长、操作繁琐，难以实现工业化生产；⑤2-氨基二苯硫醚市场价格较高，难以长时间储存。

针对上述工艺路线中的缺点，Barker[EP：282236]，Kumar[US：0293471]，Salvador[WO：014590]，迪勒[CN1777594]，梁伟周[梁伟周，刘涛，陈延蕾，陈新志.半富马酸喹硫平的合成研究[J].中国医药工业杂志，2004，35(12)：705-707.]等先后报道将11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮首先与哌嗪进行缩合，然后与2-(2-氯乙氧基)乙醇烧基化反应得到喹硫平，该工艺虽然避免了N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成，但是增加了合成步骤，产品收率低，产品纯度不理想。值得注意的是，梁伟周等人报道以固体光气替代高毒酰化试剂氯甲酸苯酯，大大提高了反应的收率。

综上所述，半富马酸喹硫平自1996年上市以来，世界各国的药物合成研究人员采用不同的起始原料，对其合成路线进行了优化和改进。但是现有的半富马酸喹硫平合成工艺路线仍然较长，其重要中间体合成较难，且性质不稳定，导致总收率较低、最终产品的纯度不高。本发明对半富马酸喹硫平的合成工艺进行了优化和完善，提供了一种新型的生产方法，该工艺操作简单，节约成本，便于大生产，容易得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。

发明内容：

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，解决了现有合成工艺重要中间体合成较难，且性质不稳定，总收率较低、最终产品的纯度不高的技术问题，提供一种可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。

本发明公开了半富马酸喹硫平合成路线图，见附图2。

如附图2所示，本发明公开的合成半富马酸喹硫平的方法是以邻硝基氯苯与苯硫酚在甲苯溶剂中醚化反应得到邻硝基二苯硫醚，再经一次性还原铁粉氢化反应得到邻氨基二苯硫醚，然后与三光气反应生成2-异氰酸基二苯硫醚后，无需纯化“一锅煮”法继续经多聚磷酸脱水环合生成10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，然后经三氯氧磷氯代反应得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需纯化“一锅煮”法继续经N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐得半富马酸喹硫平。

本发明的有益效果在于提供了可以简洁、方便的得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。

本发明公开的合成半富马酸喹硫平方法是首先合成关键中间体氯代物(11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮)和侧链化合物N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，再由这两种化合物反应来最终合成产品。

本发明公开的关键中间体11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮反应路线简洁易于操作，副反应少，有利于工业化生产，并通过“一锅法”高收率、高纯度的实现喹硫平合成，不稳定的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮无需分离纯化，即直接用于下步反应，既避免了其受潮变质，又减少了中间产物的分离损失。

本发明的所述的重要中间体N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成路线图，见附图3。