[发明专利]一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明医药化工领域，具体涉及一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法。

背景技术

7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸)是合成第三代头孢菌素头孢克肟的关键中间体，目前合成7-AVCA路线比较多，主要以头孢菌素C（DAC）、7-ACA、青霉素G钾盐、GCLE等为起始原料，通过化学裂解法合成，经过酯化、氧化、扩环、还原、witting反应、去氨基和羧基保护基等步骤合成7-AVCA。 

但是，现有的合成技术存在着以下技术缺陷：（1）合成路线长，生产的成本高，原料没有充足的来源等，不适用于工业化生产；（2）使用的试剂毒性大易对环境造成污染，同时也威胁操作者的身体健康；（3）合成的产品纯度不高。

申请号为“201110049652.0”的中国专利中，公开了名称为“一种7-氨基-3- 无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA) 的制备方法”的发明专利，其技术方案如下：以7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II-2)为原料，通过以下过程：(1)3-羟基磺酰化、(2) 消除、(3) 脱除4-位保护基和(4)脱除7-位苯乙酰氨基，制备7-ANCA并回收苯乙酸。该条路线所用的原料II-1原料II-2可用已知的方法，从相应的3-羟基头孢烯酸经还原反应制得。虽然，整个路线反应条件温和，收率高，设备投资少，环境污染小，但是，其合成路线长，生产的成本高，选用化学原料毒性较高，容易对操作者的健康造成危害。

申请号为“201110319815.2”的中国专利中，公开了名称为“一种7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法”其技术方案如下：步骤1，GVNE 在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，在青霉素酰化酶存在下脱去7位胺基保护基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；步骤2，向步骤1 得到的水溶液，加入酸，使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体析出后又溶解得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3- 乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，得到色泽浅、杂质含量低的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。该发明技术方案合成路线长，生产的成本高，原料没有充足的来源等，不适用于工业化生产，同时，合成产品的转化率较低。

发明内容

为了解决上述问题，本发明公开了一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，具有产品转化率高，萃取溶剂毒性低并且容易回收套用，反应温度适中容易控制,并且固定化青霉素酰化酶可以重复利用,生产成本低，环境污染小，对操作者的健康危害小等优点。

一种7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸的合成方法，包括以下工艺步骤：

（1）合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯部分：

a.在反应瓶中加入丙酮及二甲基乙酰胺，在慢速搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯及三苯基膦充分反应；

b.待反应完毕后，加入碘化钾和37%甲醛,维持10-12℃，慢速搅拌反应1小时；

c.反应完毕后，加入1mol/L氢氧化钠溶液，升温,维持溶液温度在33-35℃搅拌反应30分钟；

d.加入硫酸水溶液中和，搅拌，静置；

e.萃取分液，保存有机相，减压蒸馏，蒸馏完毕后，30min内流加二氯甲烷，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时；

f.抽滤，物料真空干燥至水分小于0.5%，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯中间体。

（2）合成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸部分：

a.在反应瓶中加入苯酚，在搅拌条件下加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，维持48-50℃搅拌反应3.5小时；

b.水解完毕，加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌5min，加入5.0%氢氧化钠溶液，搅萃，静置；

c.分液，保留水相，加热升温至30-35℃，加入固定化青霉素酰化酶，调节pH值5.0-5.5，搅拌水解反应1h；