[发明专利]制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法

说明书

本申请是申请号为201180019150.1，申请日为2011年4月8日，发明名称为“制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法”的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺（carboxamide）、其盐和一水合物的方法。 

背景技术

4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺在WO 05/009961中提及并且相应于式(I)的化合物： 

式(I)的化合物的一水合物在WO 08/043446中提及。此外，式(I)的化合物的盐，诸如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐在WO 05/009961中提及，并且可以通过用相应的酸处理式(I)的化合物来形成。式(I)的化合物被描述为用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。

WO 05/009961描述了一种制备式(I)的化合物的方法，其说明于下面的方案中： 

在第一步中，将4-氨基-3-氟苯酚用叔丁醇钾处理，并加入4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，以形成4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲基酰胺，在萃取之后将其最终用异氰酸(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)酯于甲苯中的溶液处理，以形成4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，其为式(I)的化合物。

尽管现有技术公开的方法本身可有效用于制备式(I)的化合物、其一水合物、盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐，但是诸如纯度、产物收率、方法效率、安全性和经济性的因素对于工业规模的药物产品的方法而言是非常重要的。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备式(I)的化合物，其盐和一水合物的工业规模(千克至公吨范围)的方法，其满足了在生产中应用的标准并且提供了纯度、环境适应性、工业实用性、安全方面和体积收率方面的改善。特别地，对于药物的制备而言纯度和安全方面是有待考虑的。这一目的通过本发明得以实现。 

本发明的式(I)的化合物的制备示于下面的方案中：

式(I)的化合物、其一水合物或盐的制备

本发明包含一种制备式(I)的化合物、其盐或一水合物的方法：

该方法通过在反应混合物中将式(IV)的化合物(其是4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺)

用式(V)的化合物(其是异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯)处理，

然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后任选地将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀式(I)的化合物的一水合物，并任选地将该一水合物减压干燥，直到形成式(I)的化合物。

式(I)的化合物的盐可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐，其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来。 

式(I)的化合物的一水合物可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后优选在35℃至45℃的温度，最优选在38℃至42℃将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀出式(I)的化合物的一水合物。 

式(I)的化合物可以通过以下步骤来制备：在反应混合物中将式(IV)的化合物用式(V)的化合物处理，然后将溶解的式(I)的化合物用酸处理以形成式(I)的化合物的盐(其从含有溶解的式(I)的化合物的溶液中沉淀出来)，然后将式(I)的化合物的盐用碱性水溶液处理以沉淀式(I)的化合物的一水合物，并优选在85℃至120℃的温度，并且优选在低于30 mbar的压力将该一水合物减压干燥，直到形成式(I)的化合物。