[发明专利]一种甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备

说明书

背景技术

本发明涉及一种具有抑菌活性的甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备。 

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂来源于具有杀菌活性的天然抗生素strobilurin A(结构如式一): 

自1996年其首个产品嘧菌酯(结构如式二)上市以来，目前已有多个品种商品化或即将商品化，如醚菌酯、肟菌酯等(结构如式二)。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有独特的作用机制，通过抑制细胞色素b和cl之间的电子传递而阻止细胞ATP的合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用，对l4-脱甲基化酶抑制剂、苯 

甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。因此，这类药剂被归为Qols(Quinone outside Inhibitors)杀菌剂。Qols的不同品种之间存在交互抗性，但与其他类型杀菌剂之间无交互抗性。该类药剂具有高效、广谱、低毒等优点，有保护、铲除、渗透和内吸作用，能抑制孢子的萌发和菌丝的生长，对几乎所有的子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类病菌引起的病害均有良好的防治效果，在杀菌剂开发史上树立了继三唑类杀菌剂之后又一个新的里程碑，因此该类药剂已成为国内外众多公司开发的热点。 

靛红，又名吲哚醌(结构如式三)，存在于很多植物和海洋生物当中，是著名中药青黛中的一种重要成份。在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位也有较高分布，是合成颜料、染料以及医药包括消炎镇痛药二氯芬酸和治疗阿尔茨海默 

氏病的他克宁等的重要原料。靛红及其衍生物具有多种生物活性，因此目前对靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃。最近研究表明，靛红Schiff碱类化合物(结构如式四所示)，具有较好的抑菌、抗病毒、神经保护活性。 

由于对环境安全性的关注及现有杀菌剂的抗性问题，人类需要不断探寻有新的作用点及新的作用机制的杀菌剂新品种。以天然抗生素为模型来创制新的杀菌剂是寻找新品种的一个重要途径，以现有的杀菌剂为先导进行衍生也是一个很好的途径。本发明试图综合以上两种具有杀菌作用化合物的结构特征，设计合成了一种新型的甲氧基丙烯酸酯类化合物，以筛选出高效、低毒的新型的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,从而扩展该类化合物作为农用杀菌剂的应用范围。 

本发明的目标物为靛红Schiff碱与具有嘧啶环的甲氧基丙烯酸酯通过醚键连接起来的一类新型的甲氧基丙烯酸酯化合物，目标物的结构通式如式五： 

可以用表一来说明本发明的化合物，但不限定本发明。 

表一 

 本发明制备目标化合物的合成路线如式六所示：

a. 水合氯醛，Na₂SO₄，HCl，盐酸羟胺； b. H₂SO₄； c. RBr，K₂CO₃，DMF，80℃；d. 对氨基酚，EtOH，回流； e. K₂CO₃，DMF，90℃。

式六 目标化合物的合成路线 

本发明还包括目标物的制备方法。 

通式I化合物是由通式II所示的甲氧基丙烯酸酯类衍生物与通式III所示的靛红Schiff碱衍生物在碱性条件下反应制得。 

中间体II可购得或由已知方法合成得到。 

中间体III可由中间体IV与卤代烃在碱性条件下按照已知方法制得，中间体IV可由取代苯胺通过两步反应按照已知方法制得，具体参见Der Pharma Chemica,2010,2(6),378和Chemistry Central Journal, 2011,5:37. 

对本发明的目标物进行抑菌测试后发现，它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌ATCC 26112、金黄色葡萄球菌SC、变形杆菌具备一定的抑菌活性，有些已经超过母体丙烯酸甲酯和靛红Schiff碱化合物的抑菌活性。 结果见表二:

表二    目标物抑菌活性结果（数据为抑菌圈直径，单位：毫米）

菌种：A、金黄色葡萄球菌SC   B、金黄色葡萄球菌ATCC                    C、变形杆菌                    D、大肠杆菌