[发明专利]拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物

说明书

本发明申请是申请日为2008年7月2日、申请号为200880105269.9、发明名称为拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物的专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2007年7月2日提交的美国临时专利申请60/929,536的优先权，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及味道令人愉悦的口服溶解或崩解片剂(orally dissolving or disintegrating tablet,ODT)组合物，其包含拉莫三嗪(lamotrigine)且可用于治疗癫痫(epilepsy)和心境障碍(mood disorder)如双相性精神障碍(bipolar disorder)。

背景技术

气哽恐惧(fear of choking)所致的咽下困难(dysphagia)或咽下困难在所有年龄组中是常见的。例如，在约35％的一般人群以及另外30-40％的被送进专门机构的老年患者(elderly institutionalized patient)和18-22％的在长期护理机构(long-term care facility)中的所有人中观察到所述咽下困难，这些人中的许多需要有规律地服用药物以维持他们的生活质量。这导致差的口服治疗或甚至不顺应的口服治疗，因此对口服治疗的效果具有消极的影响。

就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作(seizures)。就心境障碍患者如双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。

拉莫三嗪是在治疗癫痫和双相性精神障碍中使用的抗惊厥药，并且用于治疗部分性癫痫发作(partial seizures)、原发性和继发性强直阵挛性癫痫发作(tonic-clonic seizures)和与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫发作。拉莫三嗪在化学上是3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪。它具有C₉H₇N₅Cl₂的经验式(empirical formula)，256.09的分子量和如下所示的结构式：

拉莫三嗪的制备参见美国专利4,602,017，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。拉莫三嗪在水中是非常略微溶解的(在25℃为～0.17mg/ml且在37℃为～0.57mg/ml)，但是在0.01N HCl(在25℃为～3mg/ml)和0.1N HCl(在25℃为～4mg/ml)中是显著较多溶解的。

发明内容

在一个实施方案中，本发明涉及含治疗有效量的拉莫三嗪的口服崩解片剂(orally disintegrating tablet,ODT)组合物，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物(immediate release lamotrigine composition)的拉莫三嗪释放分布(lamotrigine release profile)基本相同的拉莫三嗪释放分布。

在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解片剂(ODT)组合物，所述组合物包含治疗有效量的包衣有掩味层(taste-masking layer)的拉莫三嗪及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有含拉莫三嗪的粒子(particle)和含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒(granule)的组合物的方法，其中所述方法包括(a)用掩味层包衣含拉莫三嗪的粒子；(b)制备含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒；(c)将步骤(a)的经包衣的粒子(coated particle)与步骤(b)的颗粒和任选的其它可药用成分混合；以及(d)将步骤(c)的共混物压制成片剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗心境障碍或治疗或预防癫痫发作的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包含治疗有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒。

本发明这些和其它实施方案、优点和特征基于在随后章节中提供的详细描述和实施例而是显而易见的。

附图说明

图1示出了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的口服崩解片剂(ODT)制剂的溶出分布(dissolution profile)。