[发明专利]一种瑞格非尼的晶体及其制备方法

说明书

本发明提供一种瑞格非尼的晶体及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，其在X‑射线粉末衍射图谱中，在2θ约为7.20、13.34、14.46、14.72、15.57、16.44、17.17，18.52、18.80、19.75、23.37、23.75、24.22、24.71、25.84、26.23、26.35、27.11、27.40、29.24、30.33、31.5和34.92处有衍射峰。本发明提供的瑞格非尼晶体的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瑞格非尼的晶体及其制备方法。

背景技术

瑞格非尼(Regorafenib)具有式(I)所示的结构，化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。

瑞格非尼是由拜尔公司开发的一种VEGFR和Raf激酶双重活性的抑制剂，以及caspase-3和-9的刺激剂，可通过口服给药治疗实体瘤，包括肾细胞癌(RCC)、结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)。

瑞格非尼最早公开于WO2005009961，该专利申请中由乙醚研磨所得晶体为瑞格非尼的I型晶体。WO2008043446公开了瑞格非尼的一水合物，通过将多晶型I溶于丙酮或乙醇中，加入水析晶得到，悬浮于乙腈/水、THF/水中搅拌得到。WO2008058644中公开了瑞格非尼的Ⅱ型晶体，通过将多晶型I在乙酸乙酯中结晶得到。WO2008055629中公开了瑞格非尼的Ⅲ型晶体，通过将多晶型I在100℃-110℃下短时间加热得到。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全 部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的瑞格非尼的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容

本发明一方面提供了一种瑞格非尼的晶体，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ约为7.20、13.34、14.46、14.72、15.57、16.44、17.17、18.52、18.80、19.75、23.37、23.75、24.22、24.71、25.84、26.23、26.35、27.11、27.40、29.24、30.33、31.5和34.92度处有衍射峰。

使用Cu-Kα辐射，瑞格非尼晶体典型的XRD的谱图如附图1所示，其具有如下特征：

本发明另一方面，提供了瑞格非尼晶体的制备方法，包括：

(a)4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与有机溶剂混合，加热至溶解；

(b)将(a)的溶液冷却析晶，过滤，减压干燥。