[发明专利]一种改性壳聚糖与聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)复合微球的制备

说明书

本发明公开了一种改性壳聚糖(CS)与聚(2‑丙烯酰胺‑2‑甲基丙磺酸)(PAMPS)互穿网络复合微球的制备方法。首先制备壳聚糖与聚(2‑丙烯酰胺‑2‑甲基丙磺酸)混合物溶液，再以戊二醛作交联剂，通过反向悬浮的方法制备粒径集中分布在300‑500μm的互穿网络型CS/PAMPS复合微球，用丁二酸酐与复合微球反应，使CS中的游离氨基转变成羧基，以提高微球负载荷正电药物的能力。结果显示：改性CS/PAMPS复合微球可以快速并大量负载阿霉素，较其它微球有明显改善的载药潜力。

技术领域

本发明涉及一种生物可降解的壳聚糖(CS)与聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)(PAMPS)的复合微球制备，属于生物材料与缓释技术领域。

背景技术

肿瘤的介入疗法是将栓塞微球利用手术方式将其置入特定部位，通过阻断肿瘤供血和营养物质的供应，达到治疗癌症的目的。这种治疗方式的优点：对周身毒副作用较小；对肿瘤治疗彻底；避免癌细胞的再转移等。可是也有其固有缺陷，如：治疗周期长；会有疼痛、发热、呕吐等不良反应。为了增强对肿瘤细胞的杀伤力度，缩短治疗周期，很多学者开始尝试在栓塞微球上负载化疗药物，制备成载药栓塞微球。目前，栓塞微球负载药物的方式比较单一，最常用的载药方式是将化疗药物直接包覆在微球内部，通过扩散方式释放药物。这种载药方式的优点是载药量大且可以控制。由于化疗药物参与微球合成的多步反应，流失严重且部分药物分解失活，这也限制了该微球的推广。

为了改善现有载药微球的制备工艺，本实验选择新的载药方式：利用溶胀吸收和正负离子间的静电吸附作用，使药物快速负载。壳聚糖是一种生物相容性好，无毒，无害，可以生物降解的大分子，其与醛类反应所得微球溶胀性好，可生物降解，是比较理想的药物载体。2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)是一种携带有磺酸基团和双键的有机物，其中双键可以在引发剂作用下打开发生聚合反应，形成聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)。磺酸基在水中电离出氢离子显示负电性，可以和阿霉素分子发生静电吸附。本文利用反向悬浮交联法制备出PAMPS与壳聚糖的互穿网络型微球，为了减小载药过程中壳聚糖中游离氨基对阿霉素分子的屏蔽干扰，本发明中用丁二酸酐与壳聚糖中游离氨基反应，使其转变成羧基，最终得到改性互穿网络CS/PAMPS复合微球，以提高微球负载荷正电药物的能力。利用壳聚糖微球的良好溶胀性和磺酸基对阿霉素分子的静电吸附，达到快速大量载药的目的。

发明内容

本发明提供一种表面经功能化后可以通过静电吸附和溶胀吸收二重方式负载阿霉素的改性CS/PAMPS复合微球制备方法。首先制备了CS/PAMPS混合溶液，然后利用此混合液制备CS/PAMPS复合微球，并用丁二酸酐与微球中的游离氨基(-NH2)反应，制备出改性互穿网络CS/PAMPS复合微球，利用微球中的游离磺酸基团和羧基与氨基静电作用和微球良好的溶胀性来负载阿霉素。

本发明的有益效果：

①改性CS/PAMPS复合微球可以利用静电吸附和溶胀吸收两种方式负载药物，微球中富含羧基和磺酸基团，对于荷正电药物例如阿霉素载药量大、载药速度快、无泄漏。

②以壳聚糖为主要成分，微球可生物降解。

③通过改性CS/PAMPS复合微球，减小了壳聚糖中氨基对于阿霉素的屏蔽，提高了载药潜能。

附图说明

图1(a)交联剂戊二醛加入量为4.0g时的微球照片；(b)是交联剂加入量为6.0g时的CS微球照片；(c)是交联剂加入量为3.0g时的CS微球照片；(d)是交联剂加入量为6.0g时的CS微球照片。

图2不同微球的红外谱图；(a：CS微球；b：CS/PAMPS复合微球；c：丁二酸酐改性CS/PAMPS微球)。

图3不同微球在生理盐水中的直径变化曲线；(a：CS微球；b：CS/PAMPS复合微球；c：丁二酸酐改性CS/PAMPS微球)。