[发明专利]化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然药物化学领域，具体涉及贝壳杉烷型二萜化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用。 

背景技术：

糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性，是人类健康重要的杀手。目前，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。 

糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。 

化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为贝壳杉烷二萜类化合物，该化合物曾自菊科植物三裂叶蟛蜞菊(Wedelia trilobata(L.)Hitchc)中分离获得(Qiang Y,Du D-L,Chen Y-J,Gao K.ent-Kaurane diterpenes and further constituents from Wedelia trilobata.Helvetica Chimica Acta2011,94:817-823)，其化学结构式如下式(Ⅰ)所示，不过到目前尚未见有其具有糖苷酶抑制剂活性的研究报道。 

发明内容：

本发明的目的是提供化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用。 

本发明经体外药理实验证实，化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其抑制α-葡萄糖苷酶的活性甚至显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。 

本发明所述的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或酯化衍生物，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分均是以上式(Ⅰ)所示的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid分子。所述化合物的可药用的盐，其抑制α-糖苷酶的实质是在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的化合物活性分子ent-kaur-16-en-19-oic acid而起作用，所述化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的酯化衍生物是指化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid分子中的19-位羧基与有机醇类化合物酯化的衍生化合物，这些酯化衍生物，其在人消化道中于胃酸或肠碱等生理条件下可转化为ent-kaur-16-en-19-oic acid，其实质也是化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid起α-糖苷酶抑制活性，因而属于本发明的严格保护范围。其中和19-位羧基官能团酯化的有机醇可以是在生理酸碱条件下相关酯键能水解的任何形式，优选能增强整个分子水溶性特 性的C1到C4的小分子有机醇，以及含苯环的C6到C10的各种中小分子的有机醇。 

本发明的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或酯化衍生物可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有ent-kaur-16-en-19-oic acid抑制α-糖苷酶活性的可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型；还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。 

本发明的具强效抑制α-糖苷酶活性的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid显著存在于南美蟛蜞菊等植物中。以化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为有效成分的植物提取物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用，因其是以本发明所述的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为有效成分，因而属于本发明的严格保护范围范畴。