[发明专利]一种用于肺部磁共振成像乳剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米材料的制备领域，具体地，涉及一种用于肺部磁共振成像乳剂的制备方法。

背景技术

肺部是机体的开放性器官，作为蛋白多肽类药物的给药部位具有以下优点：具有较大的吸收面积，全肺大约有3-5亿个肺泡，每个肺泡直径约250μm，总面积可达75-140m²；肺泡-毛细血管间(可分为5层：肺表面活性物质、肺泡上皮、间质组织、毛细血管内皮组织和毛细血管基底膜)厚度仅为0.5mm，比一般上皮细胞膜和黏膜的厚度少一个数量级，使大分子药物可快速通过；丰富的血容量，成人可达204-314mL/m²，约为体循环的10％，且绝大部分肺泡与周围毛细血管密切衔接，衔接面积约70m²，为体表面积的40倍；细胞内外的生物酶活性低，肺部给药避免了肝脏首过效应。因此，肺部是蛋白多肽类药物局部给药发挥全身性作用的有效途径之一。

肺泡表面活性物质(PS)是存在于正常肺泡内表面的一种能减弱肺泡表面张力的物质。这是一种以磷脂为主要成分的脂质和表面活性蛋白混合物，在肺泡表面具有独特的铺展功能和动态表面张力。吸气时，PS抵达肺泡表面，迅速在肺泡表面铺展，在亲水蛋白SP-A、疏水蛋白SP-B和Ca²⁺的协同作用下，PS在肺泡内转化为管髓体。疏水蛋白SP-B和SP-C促进磷脂吸附于肺泡气液界面，加速处于液相中的磷脂混合物在界面上构成磷脂单分子层。当呼气时，随着表面膜而积的缩小，肺表面活性物质中的磷脂会聚，不饱和磷脂的脂链“树叉式”弯曲，双键发生相互碰撞、挤压倾入液相而失活：DPPC含有直链脂肪酸，会聚时不易被挤出表面，可相对稳定的留存于液相中。由于压缩的表面膜上富含DPPC，使气液界面的表面张力大幅度下降，从而使肺泡内压稳定，防止呼吸末期肺泡萎陷。此外，还具有免疫调节和器官保护的特性，可用于治疗肺部疾病。在临床上，PS己被用于治疗各类肺部疾病或原发性疾病继发所引起的急性进行性呼吸衰竭。近年来，有研究利用PS降低肺泡表面张力的性质，将PS作为药物的载体用于治疗肺炎或作为基因转染的载体。例如，PS作为药物载体可以快速的分布到肺泡表面，提高疗效(Kukowska-Latallo,J.F.；Chen,C.L.；Eichman,J.；Bielinsha.A.U.；Baker,J.R.Enhancement of dendrimer-mediated transfection using synthetic lung surfactant exosurf neonatal in vitro.Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,264(1),253-261.)。因此，PS不仅自身可以作为治疗药物，发挥稳定气道，降低肺泡表面张力，免疫调节的作用，同时也可以作为肺部给药的药物载体，载送药物或DNA起到局部和全身作用。但是，到目前为止，未见PS应用于造影剂方面的制备。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种用于肺部磁共振成像乳剂的制备方法，该方法通过乳化技术，制备出一种能通过肺部给药，实现肺部成像的乳剂。该技术制备方法简单，所得的产物稳定性好，能满足临床应用的需求。

为实现这样的目的，在本发明的技术方案中，以临床常用磁共振造影剂——马根维显为基础，以人工肺表面活性剂——二棕榈酰磷脂酰胆碱为主要成分，通过添加磷脂、表面活性剂、助表面活性剂、稳定剂、肺泡铺展剂等，通过高速乳化技术，制备含有马根维显的乳剂。同时，以聚乙二醇来修饰该乳剂，使得乳剂具有长循环性，最终实现对肺部疾病的成像功能。

本发明的方法包括如下步骤：

a.在质量份数为2000份的水中，加入1000～10000份的马根维显溶液，搅拌后，加入50～200份的二棕榈酰磷脂酰胆碱，5～40份的甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)，20～80份磷脂，10～50份表面活性剂，10～50份助表面活性剂，10～50份稳定剂；

b.在室温下磁力搅拌，搅拌至无明显块状物；

c.在b所得的乳液中加入质量份数为50～200份的肺泡铺展剂，继续搅拌；

d.将c所得混合液用匀浆机间歇搅拌，再静置离心去除沉淀，即得到含有马根维显的乳剂。