[发明专利]一种贝特类降脂药物的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种贝特类降脂药物的超微粉体及其制备方法。

背景技术

全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。

贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化酶体增殖激活受体α(PPARα)的配体，能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。其中，非诺贝特作为典型的贝特类药物，是降低甘油三酯的首选药物之一，同时还可降低血尿酸水平，对Ⅱ-型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好的作用，市场前景良好。然而由于非诺贝特的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。

根据Noyes-Whitney方程发现，药物从固体剂型中的溶出速度与药物粒子的表面积呈正比关系。Alessi等对黄体酮和甲羟孕酮的实验研究表明，这些生物合成药物的药效与药品尺寸和表面积关系密切；闫俊锋等对布洛芬的微粉化研究表明，布洛芬难溶于水，所以吸收和起效慢，当将其制备成细粉后可大大提高它的溶解度，从而提高药效并节省能源。各种文献、材料的报道进一步证明，通过减小粒径，增大药物比表面积，降低扩散层厚度，有利于提高药物溶出和吸收。超微粉化技术就是通过减小药物粒径来提高其生物利用度。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

目前，对贝特类药物减小粒度尺寸的研究已有不小的进步，亦有许多公开的文献资料：

中国专利CN1668281A中公开了一种高生物利用度的“贝特纳米粒子药物组合物”，系采用介质研磨法制备出贝特纳米粒子混悬液。这种介质研磨法将药物粗混悬液通过研磨介质(氧化锆或交联聚苯乙烯树脂等)的机械作用减小药物粒径，并吸附稳定剂以防止粒子的聚集，最终得到了含有贝特类药物的纳米粒子。

中国专利CN200480011341.3中公开了非诺贝特片剂及其制备方法，该方法通过气流喷射技术将非诺贝特与表面活性剂共微粉化，然后通过加入其他辅料制成片剂。

中国专利CN101209239A公开了一种含非诺贝特纳米粒子的制造方法，该方法先混合非诺贝特、有机溶剂和促进剂以形成饱和溶液，然后采用系统喷雾干燥的方法制得含有非诺贝特的纳米粒子。

中国专利CN101283982A公开了一种非诺贝特纳米混悬剂的制备方法，该方法将非诺贝特与辅料熔融后，应用剪切预乳化，经高压均质后才能得到非诺贝特纳米混悬剂。如图1所示的混悬剂的颗粒粒径约为190-380nm。

中国专利CN03817270.4公开了一种纳米微粒非诺贝特制剂，其中使用反溶剂法制备非诺贝特纳米粒，即先将药物溶于适宜溶剂，再加入表面稳定剂溶液中，应用非适宜溶剂进行沉淀，最终通过干燥后得到了含有纳米粒子的制剂。

中国专利CN103239401A公开了一种制备非诺贝特纳米混悬剂的方法，其中将非诺贝特和共聚维酮PVPS630用乙醇溶解，缓慢加入聚维酮PVPK-90的水溶液，挥去乙醇，即得非诺贝特纳米混悬剂，该混悬剂的颗粒平均粒径为100～500nm。