[发明专利]一种脱苄合成d‑生物素的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体地说是一种脱苄合成d-生物素的改进方法。

背景技术

生物素(biotin)又称维生素H或辅酶R，是一种水溶性的B族维生素。1944年首次完成了生物素的全合成，目前市场上供应的生物素均为化学全合成制备。生物素的化学全合成存在反应步骤多、工艺难度大的问题，当今d-生物素的立体选择性全合成是有机化学界一个具有挑战性的研究课题。

迄今为止，已开发出多条d-生物素的全合成路线，但目前公认的最具工业化价值的仍是Goldberg-Sternbach路线。1949年US2489238公开了这条著名的全合成路线，以富马酸为起始原料，通过多步反应得到手型内酯，用硫代乙酸钾处理得到硫内酯，进一步格氏加成并氢化得到双苄生物素，最后脱苄关环得到生物素。反应路线如下：

后来大量的研究关注于两个方面：(1)研究了许多的方法用于改进手型内酯的合成；(2)研究了不同的方法用于侧链戊酸的连接。

无论怎样改进Goldberg-Sternbach路线，最后均集中在合成得到的双苄生物素需要脱苄变成生物素。早期采用的氢溴酸脱苄效率低，一般只能得到30～40％的产物，另外有30％的单苄生物素，还有25％以上的开环物，即(2s,3s,4s)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸。化学反应方程式如下：

中国专利ZL02111173.1对上述氢溴酸脱苄方法进行了改进。它将双苄基生物素在氢溴酸中进行脱苄并随后在碱性条件下用三光气关环，该方法使脱苄收率进一步提高。但该方法仍然存在一些问题，具体表现为：(1)需要10～20小时、120～130℃的脱苄条件，长时间的加热，生产设备腐蚀相当严重。(2)源源不断的产生脱苄副产物溴化苄，是一个强催泪剂，生产使用的搪玻璃设备易产生较多的泄露点，使车间生产控制难度较大。

早期专利US2489232，US2489235报道用金属钠在液氨中脱苄制备生物素，由于是低温、碱性脱苄条件，所以没有上述氢溴酸脱苄的缺点。但这个方法也有一个致命的缺陷，即：无论怎样改变条件，或大大增加钠的用量，均无法脱苄完全，残留有30％左右的单苄基生物素，这也是多年来一直无法将此方法应用于工业化的原因。本发明人也多次重复原专利的脱苄条件，均得到无法脱苄完全的相同结果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术中脱苄制备d-生物素工艺的缺点，提供一种能更加有效、对环境影响小的方法几乎完全脱苄制备d-生物素，其可以简便、高收率地得到d-生物素，提高d-生物素工业化生产的效率并降低生产成本。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种脱苄合成d-生物素的改进方法，其特征在于：首先，将双苄基生物素在液氨中用金属钠脱苄成单苄基生物素；接着，将单苄基生物素与硅烷保护剂反应，单苄基生物素的一个氨基连同羧基一起被保护得到单苄基生物素的基团保护物；然后，将单苄基生物素的基团保护物再次在液氨中用金属钠脱苄，酸中和并脱保护得到脱苄完全的d-生物素粗品；最后将生物素粗品精制得到精品d-生物素。

双苄基生物素用金属钠在液氨中脱苄很容易得到单苄基生物素，但接下来单苄基生物素进一步用金属钠脱苄就变得相当困难，分析其原因，发明人认为是单苄基生物素的一个酰氨基上的氢原子被金属钠夺取氢形成负离子，通过共轭诱导效应影响到另一侧的苄氨基，致使另一侧的苄基很难被脱下来，针对这一假设，本发明设计通过先对氨基进行保护，被保护后另一侧的苄基就应该非常容易脱去，实验结果证明与假设完全一致。这就是本发明脱苄完全的核心技术点，合成路线如下：

上述的脱苄合成d-生物素的改进方法，其具体步骤如下：

第一步，将双苄基生物素溶解于惰性溶剂中，然后加入液氨，常压下，控制温度低于液氨的沸点，分多次加入金属钠，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的2～4倍；金属钠投料完毕，直到反应液的颜色由蓝色转变成乳白色时，脱单苄基的过程结束，加入与金属钠等摩尔量的固体氯化铵，搅拌中和，将氨挥发，加水，调pH值为2～6，单苄基生物素从水溶液中析出，过滤干燥后，得到的产物直接用于下一步保护反应。

第二步，酰胺基的保护：上步得到的产物通氮气保护，加入作为溶剂兼反应剂的硅烷保护剂，在80～126℃下反应，检测原料消失即为反应终点，保护完毕直接减压回收硅烷保护剂，得到单苄基生物素的基团保护物，第二步的产物直接进入下一脱苄进程。