[发明专利]二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法

说明书

本申请是中国申请号为200980102389.8、发明名称为“二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法”且申请日为2009年1月15日的专利申请(PCT申请号为PCT/FR2009/000042)的分案申请。

技术领域

本发明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate)的结晶形式，以及它们的制备方法。

背景技术

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯显示了显著的抗癌和抗白血病特性。

(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的制备是根据以下申请中更具体描述的方法进行：PCT国际申请WO 96/30355或PCT国际申请WO99/25704。根据在这些申请中的方法，所述产物不是结晶的且没有表征。

根据WO2005/028462专利申请文本发现了，完全确定了并表征了(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的丙酮溶剂化物(称为形式A)。

发明内容

本发明涉及新的结晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此为目前唯一已知的形式)。

从物理和化学结构的观点看，本发明目前已经完全表征了某种无水的形式、某种乙醇化物或异溶剂化物(heterosolvates)和水合形式(hydrated forms)。

根据本发明，在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无水形式中，签定了五种不同形式；在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的乙醇化物或异溶剂化物中，签定了四种不同形式；以及在(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的水合物中，签定了两种不同形式。

根据下述方法得到所签定的五种无水形式：

-无水形式B的制备方法包括：根据上面提及的专利申请文本中所获得的丙酮形式或形式A在真空或氮气气氛下在100和110℃之间的温度进行加热。该方法优选地在恢复至环境温度前进行至少9小时且不引起化学分解。无水形式B的熔点经DSC确定约为150℃。所述无水形式B的PXRD图显示了位于7.3、8.1、9.8、10.4、11.1、12.7、13.1、14.3、15.4和15.9±0.2°2θ的特征峰(characterisrtic line)。

-无水形式C通过如下得到：在水中使丙酮化物形式A或无水形式B熟化(maturation)，接着在至多50℃的温度干燥，并且在环境温度保持在0和5％RH(相对湿度)之间。无水形式C的熔点经DSC确定约为146℃。所述无水形式C的PXRD图显示了位于4.3、6.8、7.4、8.7、10.1、11.1、11.9、12.3、12.6和13.1±0.2°2θ的特征峰。在各种无水形式中，无水形式C是在本发明所述所有形式中最不稳定的。在相对湿度大于5％的情况下，其变为水合形式。