[发明专利]具有抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗菌肽及其衍生物，具体涉及具有抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物。

背景技术

传统抗生素细菌耐药性已成为一个全球问题，迫切需要开发出新的抗菌药物。为了解决这个问题，抗菌肽(AntimicrobiaL peptides AMPs)已成为有潜力的可治疗耐药病原体引起的传染病。抗菌肽是生物体在外界病原微生物入侵时产生的具有抗菌活性的多肽物质，通常由12-45个氨基酸组成，分子量约40kD，是生物体非特异性免疫的重要组成部分。抗菌肽一级结构具有典型的特征，即N端富含Lys和Arg等极性氨基酸，而C端富含Ala、Val和Gly等非极性氨基酸，中间部分富含Pro，因此抗菌肽主要以阳离子形式存在。这类分子具有较强的保守性，同时具有分子量低、稳定性好、副作用小、水溶性强、强碱性、广谱抗菌、无耐药性等优点，广泛分布于哺乳动物、无脊椎动物、植物和微生物中，能产生天然的适应性免疫防御入侵的病原体。抗菌肽的序列和二级结构不同，但总是折叠成一个两性分子的构象与生物膜相互作用，同时带有正电荷，使其能与带负电荷的细菌膜相互作用。因此，AMPs对细菌、真菌、病毒、寄生虫、肿瘤具有杀伤作用，尤其是多种抗生素耐药的微生物如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌等。

抗菌肽的出现为人们寻找理想的抗菌药物提供新的领域，因此抗菌肽具有巨大的应用潜力。自从Boman等人在1972年首先在果蝇中发现了抗菌肽，随后1981年Steiner等人又从美国天蚕中成功地分离到两种抗菌肽Cecropin-A和Cecropin-B后，截止2014年初，已发现的天然AMPs超过2000条。近年来，计算机辅助药物分子设计技术的发展，极大的促进了抗菌肽的研究和开发，已有超过十个根据天然阳离子抗菌肽合成的类似物进入临床或临床前的试验阶段，典型的代表是蛙皮提取的Magainins是第一种进入药品开发程序的抗菌肽，美国马盖宁制药公司已经开发筛选出对细菌、病毒和肿瘤细胞均有明显的杀伤作用的两种新型抗菌肽：Pexiganan(MSI-78)和MAI1278现已进入临床III期试验，可以预测在不久的将来抗菌肽将会成为寻找新药的重要领域。TriPep公司正在研制的小肽GPG，已经在欧洲进行I/II期临床试验，治疗两周以上发现，病毒复制减慢，显示出一定的抗HIV应用前景；口服抗菌肽Ambicin和Isegangn已成功地完成I期安全性评价；加拿大MicroLogix生化技术公司的两种抗菌肽MBI-226和MBI-594进入II期或III期的严重粉刺感染的临床研究，其中MBI-226III期临床试验结果表明，在诱导期只有极小的刺激反应，与阴性组对照，蓄积刺激反应更小。最引人注目的Trimeris公司的抗HIV抗菌肽Enfuvritide(T20)已在数年前成功上市。

目前许多抗生素已产生抗药性，肽类抗菌物质具有独特的抗菌机制，对真核细胞几乎没有作用，仅仅作用于原核细胞和发生病变的真核细胞，且不易产生耐药性，因此在不久的将来，这些肽类抗菌物质可能成为新型抗菌药物的来源，具有极好的市场开发与应用前景。

随着微生物学的发展，与传统抗生素相比，AMPs独特的作用机制使其具有高效和低耐药性的优势。尽管AMPs具有一定的优势，然而到目前为止较少AMPs药物达到临床实用的要求。因为AMPs存在生物利用度、毒性、稳定性和生产成本等问题。为了改善AMPs的属性，使其能开发成药物，合理的设计是解决问题的方法。

发明内容

为了解决上述存在的问题，本发明合成了由3～7个氨基酸组成的超短抗菌肽及其活性修饰物，其不仅会大大地减少生产成本，进行结构优化后还显著降低可能引起的免疫原性反应。

本发明的目的在于提供抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物。

本发明所采取的技术方案是：

具有抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物，所述小分子肽的氨基酸序列3～7个氨基酸组成，其氨基酸序列通式为X_0-3(R/K/O/D_ab)X_0-1W_1-2(R/K/O/D_ab)_0-1X_0-1；

其中X选自氨基酸R，K，W，I中任一种；

X_0-3表示氨基酸R，K，W，I中任意0～3个；

X_0-1表示氨基酸R，K，W，I中任意0～1个；

W_1-2表示1个或2个氨基酸W；