[发明专利]一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法

权利要求书

1.一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II 所示的中间体1——Z -他莫昔芬和结构式如式III所示的中间体2——E-他莫昔芬的混合物；

2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z -枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；

3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶；

其中，

所说的步骤1）中的有机溶剂选自与水互溶的溶剂或与水不互溶的溶剂；

所说的步骤1）中的原料与酸、水、溶剂的重量体积比为1:（1-10）:（0.5-8）:（1-10）；

所说的步骤2）中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；

所说的步骤2）中的中间体I与中间体2的混合物、有机溶剂及柠檬酸或其水合物的重量体积比为1：（1-10）：（0.5-1）；

所说的步骤2）中的冷却析晶温度为-5-10℃；

所说的步骤3）中的有机溶剂选择与水互溶的溶剂；

所述的步骤3）中的Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物与水和

有机溶剂的重量体积比为1:（5-15）：（1-10）；

所述的步骤3）中的析晶温度为-5-25℃。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、甲苯、氯苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中酸性条件选自盐酸、硫酸或磷酸。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇或丙酮。

5.根据权利要求1-4中任意一种所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）与酸、水、有机溶剂混合，加热回流反应5h以上，HPLC监控纯度大于30%，降至室温析晶，过滤，加入一定量的水（若有固体析出，过滤），取滤液调至碱性，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，干燥，浓缩至干，加入溶剂和柠檬酸或其水合物，冷却析晶，得Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；

2）Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物在一定量的水和溶剂中一次重结晶，得纯度大于98.5%的E-枸橼酸他莫昔芬； 

3）在一定量的水和溶剂中二次重结晶，得纯度大于99.5%的E-枸橼酸他莫昔芬。