[发明专利]离心力和剪应力应答基因1在脂肪肝和糖尿病中的功能和应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种离心力和剪应力应答基因1（responsive to centrifugal force and shear stress gene 1，RECS1）在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和应用。

背景技术

糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性代谢性疾病，预计到2030 年患者的数量将增加到4.39亿，这意味着在全球20-79岁成年人中将会有7.7%是糖尿病患者。在过去的二三十年里，糖尿病患者数量已经翻倍，对全球人类的健康是一个极为严重的威胁。当前儿童、青少年及青年人群中2型糖尿病及2型糖尿病前期发病率剧增，这也意味着未来糖尿病的发病人群将扩大，防治难度将会大增【1】。

肝脏作为人体的生化工厂，三大能量代谢物质均需在这个工厂加工处理才能转为机体所用，足见肝脏在代谢中重要地位。三大物质代谢紊乱，尤其是糖和脂肪代谢紊乱在2型糖尿病发病和进展中起着促进和恶化作用。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。糖尿病性肝损伤是指糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化，是糖尿病的一种慢性并发症，持久性高血糖状态能导致肝功能衰退。而另一方面，肝功能异常可导致葡萄糖代谢紊乱，加剧糖尿病。

由于对糖尿病的病因和发病机制尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗。目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗和治疗个体化的原则。国际糖尿病联盟(IDF) 提出了糖尿病现代治疗的五个要点，分别是：饮食控制，运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。由于2型糖尿病患者很少自发性发生酮症酸中毒等急性并发症，多数患者不需要胰岛素治疗维持生命，( 除非在某些阶段，可能需要胰岛素控制代谢紊乱)，所以口服降糖药在2型糖尿病的药物治疗中占有相当大的比例。口服药物治疗方面目前应用比较多的降糖药物主要有四类：促胰岛素分泌剂( 磺脲类和格列奈类)、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类和胰岛素增敏剂类。这些药物以及胰岛素作用于全身各个代谢器官(α-糖苷酶抑制剂除外)，所以在纠正血糖的同时也会产生很多的副作用【2】，比如增加体重( 双胍类除外)，其他副作用具体见下：

1) 促进胰岛素分泌剂的不良反应主要是低血糖，吃药后会出现心慌、出汗、有饥饿感症状，严重者甚至会出现意识障碍，有时也会出现皮疹等过敏反应以及肝肾功能损害。

2) 双胍类主要是胃肠道反应( 患者服药后会有恶心、食欲不振的现象) 以及乳酸酸中毒( 服用降糖灵后，患者会出现乏力、意识障碍甚至昏迷的症状)，还有一部分病人会有肝肾功能损害和过敏性反应以及大细胞性贫血反应。

3)α-糖苷酶抑制剂是通过延缓葡萄糖的吸收从而达到降低血糖的目的，由于自身不吸收，对全身的副作用就相对小一些，其最主要的副作用是胃肠道反应，患者服药后会有腹胀、腹痛、腹泻和肠排气过多等现象。

4) 胰岛素增敏剂是通过激活PPAR-而起作用的，其最大的副作用是肝损害以及增加血容量，从而加重心脏负担。

由于糖尿病人需要终身服药，很多患者对长期服药的副作用比较担心，而这些副作用的控制也往往成为降糖治疗成败的关键因素之一。

    肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一个多功能细胞因子，它是细胞凋亡、炎症和免疫的主要调节因子。TNF-α信号失调与人类一系列疾病密切相关，包括败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松以及动脉粥样硬化等【3】。因此，TNF-α也常被列为促糖尿病因子。胰岛素是体内唯一的降血糖的激素，胰岛素的生物学作用是通过胰岛素受体进行信号传导。TNF-α在致胰岛素抵抗和2 型糖尿病中的作用机制一方面是直接作用于胰岛素信号转导系统，干扰胰岛素受体后信号转导而改变胰岛素的敏感性【4】；另一方面通过刺激其他细胞或组织产生代谢效益间接作用于胰岛素信号转导系统或者影响体内一些酶的活性而干扰糖代谢【5】。TNF-α是通过与靶细胞膜上两种不同的受体特异性结合发挥作用的。一类为肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）,分子量为 55KD（啮齿动物，p55），60KD（人类，p60）。另一类为肿瘤坏死因子受体2（TNFR2），分子量为 75KD（啮齿动物，p75），80KD（人类，p80）。受体均是单一跨膜的糖基化蛋白，两种受体在不同的组织分布比例是不同的。到目前为止，认为TNFR1主要负责TNF-α的大部分生物学效应，如介导凋亡、分化、增殖等，而TNFR2主要负责信号传导，并且TNFR2可以激动转录因子NF-κB，在特定的条件下可以调节细胞凋亡【6】。