[发明专利](4-羟基-3-甲氧基苯基)乳酸在治疗心血管疾病中的应用

说明书

本发明涉及3‑(3‑甲氧基‑4‑羟基苯基)乳酸在治疗心血管疾病中的应用，本发明通过对3‑(3‑甲氧基‑4‑羟基苯基)乳酸在心血管系统方面的药效活性进行研究，发现其对大鼠急性心肌缺血具有拮抗作用、还具有清除DPPH自由基作用，表明3‑(3‑甲氧基‑4‑羟基苯基)乳酸在降低心肌梗塞发生率、抗急性心肌缺血、清除DPPH自由基(DPPH·)的作用和清除超氧阴离子自由基(0₂^‑.)作用方面均优于丹参素。

技术领域：

本发明涉及一种药物新用途，特别涉及3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乳酸及其对映异构体在治疗心血管疾病中的应用。

背景技术：

心血管疾病又称为循环系统疾病，心血管疾病已成为影响人类健康的主要疾病之一。循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。其常见病种有冠心病、高血压、运动猝死、心绞痛、急性心肌梗死、冠心病、高血脂。心肌梗塞即急性心肌梗死。急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。

心血管系统疾病与自由基产生、能量代谢障碍以及钙超载等因素之间有密切关系。首先,心血管疾病发生时大量钙离子内流是一种能量依赖过程,而自由基产生也与能量代谢异常密切相关。线粒体是心肌能量代谢的主要细胞器,也是自由基产生的重要场所。其次,能量代谢障碍和自由基损伤是互为因果的两大因素,能量代谢障碍是自由基产生的基础,自由基可加重能量代谢障碍,能量代谢障碍是再灌注损伤的始动环节,自由基是直接引起损伤的主要因素。再次,钙超载和自由基损伤也是互成因果的两大因素,钙超载后细胞膜结构的变化使其对氧自由基损伤的敏感性增加,大量氧自由基对膜结构的破坏作用是引起钙超载的因素之一。最后,自由基产生、能量代谢障碍及钙超载的结果,必将引发机体自体活性物质如炎性细胞因子的反应,炎性细胞因子的过度表达,必将导致心血管系统结构和功能的病变。

丹参素(化学结构式如下)

丹参素是唇形科植物丹参和甘西鼠尾草根的水溶性药用成分，属于酚性芳香酸类化合物，近几十年来对丹参素的药理学研究表明，丹参素通过钙拮抗、清除自由基、保护线粒体以及抗氧化等诸多方面的机制起到保护心肌作用；丹参素还具有抗血栓形成、抑制血小板凝集、降血脂、保护肝脏、抗炎、抗肿瘤等作用。

由于丹参的来源有限，丹参中丹参素的含量又较低，从丹参植物中提取、分离和纯化丹参素步骤较繁杂(张德成,吴伟良,刘星堦，等:丹参水溶性有效成分的研究II·D(+)β-(3,4-(二羟基苯基)乳酸的结构[J].中成药，1982,5(1):11.)，而且它在丹参中的含量仅为1％左右；同时丹参素为邻二酚及羧羟基结构，化学性质极不稳定，给临床医师和医药工作者带来了诸多不便；虽然丹参素人工合成已经取得了成功，但存在着成本高、产物纯度和收率低的缺点。所以丹参素应用于工业生产有相当的局限性，限制了丹参素的推广应用。

丹参素在体内的代谢产物不包括原型还有五种代谢产物，这五种其中有四种是甲基化产物，一种是羟基化产物(文献：Zi-chuan Zhang,Man Xu,Shi-feng Sun,etal.Journal of Chromatography B[J],871(2008)7–14)，可见丹参素的代谢产物主要是甲基化代谢产物，但是在体内主要起活性作用的物质目前并不知道是丹参素本身还是它的代谢产物。鉴于丹参素在多方面都具有非常好的药效作用，而且由于丹参素本身化学性质极不稳定，以及在分离和合成方面的诸多缺点，到目前为止还不能单独成药，所以本发明寻找一种丹参素的代谢产物，通过研究其药物结构以及药理活性，从而开发出一种有效的新药物。

本发明以丹参素作为对照药物，对以下化合物进行了研究。