[发明专利]一种氮芥脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物氮芥的脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

氮芥是最早应用于临床肿瘤治疗的一类烷化剂，对慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌等多种癌症具有治疗效果。由于氮芥是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种载体相连，都具有抗肿瘤作用。然而，氮芥类药物在水溶液中的溶解度低且易水解，其疗效和制剂的发展都受到了限制。因此，对氮芥类化合物进行结构修饰，通过改善药物的形式增加药物溶解度和稳定性以提高药效、降低毒性和副作用是氮芥类药物研究热点与重点。

脂质体是一种排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层囊泡，有类似生物膜的双分子层结构，脂质体的主要成分为磷脂，脂质体双分子层结构使其能成为亲脂性和亲水性药物载体。脂质体作为药物载体用于肿瘤治疗，具有靶向性、淋巴定向性等特点，因其可以增加药物疗效，降低毒副作用，而越来越受关注。然而，脂质体制剂普遍存在对疏水性药物载药量低，且在代谢、贮藏等过程中易出现药物渗漏的现象，因此使得药物药效发挥受到限制，影响了其在肿瘤治疗领域的进一步应用。

氮芥可以用脂质体包封，最大的问题是氮芥分子易于漏出，显著影响药效的发挥。因此，有必要开发稳定性好的氮芥脂质体，用于各种肿瘤的治疗。

发明内容

本发明目的在于提出一种氮芥脂质体及其制备方法。

技术方案：

本发明提供了一种氮芥脂质体及其制备方法。

所述氮芥脂质体是由二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物自组装成的囊泡状微球或二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物与辅料自组装成的囊泡状微球。

所述的二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物为二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物或二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物中的任意一种或两种的任意比混合物。

所述的辅料为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱或胆固醇中任意一种或几种的任意比混合物。脂质体中二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的摩尔百分含量为1％-100％。

所述的脂质体的平均粒径为50-300nm。

本发明的氮芥脂质体的制备方法，将二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物或者二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物和辅料的混合物，溶解于有机溶剂，旋蒸干溶剂，加入水溶液水化，得到氮芥脂质体。

所述的有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种或几种的任意比混合物。

所述的水溶液为磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、氯化钠溶液和葡萄糖溶液中的一种或几种的任意比混合物。

水化温度为20-70℃。

所述的辅料为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱或胆固醇中任意一种或几种的任意比混合物。

本发明采用的二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物是二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物(I)和二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物(II)，具体结构式如下：

本发明的氮芥脂质体可以用于乳腺癌等各种肿瘤的治疗。

有益效果：

1.本发明所涉及的氮芥脂质体的载药量高，载药量范围为1％-100％(摩尔含量)。

2.本发明所涉及的氮芥脂质体组分简单，可以不需要胆固醇等添加剂。

3.本发明所涉及的氮芥脂质体采用二氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物自组装，稳定性特别好。

4.本发明所涉及的氮芥脂质体对肿瘤细胞毒性高，具有靶向性。

5.本发明所涉及的氮芥脂质体制备过程简单，便于工业化生产。

附图说明：

图1氮芥脂质体的透射电镜图。

图2氮芥脂质体的粒径扫描图，纵坐标为强度，横坐标为粒径(纳米)。

图3氮芥脂质体存在下的乳腺癌细胞存活率(横坐标为浓度，微克/毫升)，其中，■为二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物脂质体，▼为二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物和二硬脂酸磷脂酰胆碱共混脂质体(摩尔比75:25)，●为二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物和二硬脂酸磷脂酰胆碱共混脂质体(摩尔比50:50)，▲为二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物和二硬脂酸磷脂酰胆碱共混脂质体(摩尔比25:75)。

具体实施方式

下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。

原料二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物(I)或二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物(II)由实验室合成,方法见参照例1和2。

参照例1