[发明专利]促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用

说明书

本申请是中国专利申请号200880012205.4(PCT/US2008/005235)，申请日2008年4月22日，发明名称为“促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年4月23日提交的美国临时申请序列No.60/926,005以及2008年3月28日提交的美国临时申请序列No.61/072,202的权益，这些申请以其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于药物研究和开发的有机化学、制剂化学以及肽化学。本发明的多方面提供了促胰岛素释放肽(insulinotropic peptide)的混悬制剂以供用于哺乳动物以及用于疾病或病症的治疗。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种重要的激素和人胰高血糖素原分子的片段。GLP-1通过肽酶(二肽酰肽酶IV或DPP-IV)迅速被代谢。GLP-1的片段，胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(胰高血糖素样促胰岛素释放肽，或GLIP)是一种胃肠肽，其加强胰岛素在生理浓度下的释放(Gutniak M.,et al.,N Engl J Med.1992May14；326(20):1316-22)。GLP-1和GLP-1(7-36)酰胺是肠促胰岛素。肠促胰岛素是胃肠激素，它们会引起进食后从β细胞中释放的胰岛素的量增加。

食物摄取以及交感神经系统的刺激会刺激GLP-1在哺乳动物小肠中的分泌。此外，GLP-1会刺激胰岛素的产生和分泌、生长激素抑制素的释放、通过增加胰岛素敏感性的葡萄糖利用，并且在动物研究中，还会刺激β细胞功能和增殖。

GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)在2型糖尿病患者中使禁食高血糖病正常化(Nauck,M.A.,et al.,Diabet.Med.15(11):937-45(1998))。

毒蜥外泌肽-4(exendin-4)是一种肠促胰岛素模拟物(即，其模拟肠促胰岛素的生理作用)，其是从希拉毒蜥(Heloderma suspectum)毒液中纯化的(Eng,J.,et al.,J.Biol.Chem.267:7402-05(1992))，并且显示出与肠促胰岛素激素GLP-1(7-36)酰胺的结构相关性。毒蜥外泌肽-4和截短的毒蜥外泌肽-(9-39)酰胺在胰岛瘤衍生的细胞上和肺膜上特异性地与GLP-1受体相互作用(R,et al.,J Biol Chem.268:19650-55(1993))。毒蜥外泌肽-4与人GLP-1具有约53％的同源性(Pohl,M.,et al.,J Biol Chem.273:9778-84(1998))。然而，与GLP-1不同，毒蜥外泌肽-4耐受经由DPP-IV的降解。甘氨酸取代使得耐受经由DPP-IV的降解(Young,A.A.,et al.,Diabetes48(5):1026-34(1999))。

发明概述

本发明涉及包含微粒制剂和混悬载体的混悬制剂，以及包含此类制剂的装置，制备此类制剂和装置的方法，以及其应用的方法。

在一个方面，本发明涉及包含微粒制剂的混悬制剂，该微粒制剂包含促胰岛素释放肽以及一种或多种选自以下的稳定剂：碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、和无机化合物。该混悬制剂进一步包含非水性的、单相混悬载体，该混悬载体包含一种或多种聚合物以及一种或多种溶剂。该混悬载体表现出粘稠液体的性质，并且该微粒制剂被分散于载体中。

在一个实施方案中，该混悬制剂包含微粒制剂，该微粒制剂包含促胰岛素释放肽、二糖(例如，蔗糖)、蛋氨酸、和缓冲剂(例如，枸橼酸盐)，以及非水性的、单相混悬载体，该混悬载体包含一种或多种吡咯烷酮聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)以及一种或多种溶剂(例如，乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯或其混合物)。

促胰岛素释放肽的实例包括但不限于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、艾塞那肽及其衍生物或类似物。在本发明的一个实施方案中，该促胰岛素释放肽是GLP-1(7-36)酰胺。在本发明的另一个实施方案中，该促胰岛素释放肽是艾塞那肽。

本发明的该微粒制剂可进一步包含缓冲剂，其例如选自枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。