[发明专利]一种丙酮酸乙酯滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丙酮酸乙酯滴眼液及其制备方法。

背景技术

白内障是眼科常见疾病，白内障是全球性疾病，是全球第一位致盲眼病。随着全球人口的老龄化，白内障的发病率以及患病人口总数都在不断上升。目前防治白内障的药物主要有中成药、维生素类药物、抗氧化类药物，这些药物目前的不足，主要有以下几个方面：1.中成药：作用机制不明确、起效慢，疗效非常有限；2.维生素类：疗效非常有限，缺乏可比性；3.抗氧化类药物：醛糖还原酶抑制剂、丙酮酸、谷胱甘肽等，这些药物的共同点是在眼部停留时间短、眼内药物浓度低、生物利用度低。白内障的防治任重道远。

丙酮酸乙酯（Ethyl Pyruvate，EP）是稳定的亲脂性的丙酮酸酯化物，是代谢内生物质丙酮酸的简单衍生物其分子式为CH₃COCOOCH₂CH₃。EP亦是一种化工原料 , 最初通常用作食品添加剂。近年来研究者逐步发现EP具有抗炎、抗氧化作用。EP的α-酮基具有抗氧化性能，无需酶的催化便可减少H₂O₂的产生，是一种有效的抗氧化剂和活性氧清除剂；大量的动物实验研究发现，EP不仅对感染引起的炎症反应（如内毒素血症）和非感染性炎症（如急性胰腺炎）起到抗炎作用。EP与其他抗氧化剂相比显现出更明显的抗炎、抗氧化作用，有关动物实验发现EP能有效对抗内毒素诱导的脓毒血症休克犬的急性肺损伤、严重腹腔感染引起的肠粘膜屏障功能障碍、减轻大鼠肠粘膜过氧化损伤。

壳聚糖有优越的生物相容性好，且能被生物降解，并且降解产物无毒不产生免疫反应。壳聚糖分子链上基团有羟基、氨基、N-乙酰氨基等，通过接枝改性的方法，在壳聚糖分子中选择性地引入烯类单体如丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯，通过接枝共聚反应，将聚烯烃链、聚醚链、聚酯链引入到壳聚糖分子中，引入不同的基团赋予壳聚糖新的性能例如螯合性质、络合性质、抗菌性和吸附性，拓宽壳聚糖的应用范围。壳聚糖具有优越的生物相容性、生物可降解性和粘附性，是一种良好的药物缓释载体材料。壳聚糖纳米粒已广泛用作小分子物质、多肽、疫苗等的载体。研究发现纳米技术能增强药物渗透性，提高药物稳定性，延长药物释放，显著提高药物生物利用度。

发明内容

本发明的提供了一种丙酮酸乙酯滴眼液及其制备方法，以双亲性壳聚糖作为载药体系，利用其双亲性的性能，其疏水端有效包载丙酮酸乙酯，增加穿透性和粘附性，有效延长药物在角膜表面的停留时间从而促进药物进入眼内，同时具有的缓释效应，有助于进一步提高药物生物利用度作用。

本发明采用的技术解决方案是：

一种丙酮酸乙酯滴眼液，由丙酮酸乙酯及辅料组成，所述的辅料包括双亲性壳聚糖、PH调节剂、氯化钠以及水。

所述的一种丙酮酸乙酯滴眼液，所述的丙酮酸乙酯的含量为0.01%-50%w/v，优选方案为0.1%-50%w/v。

所述的一种丙酮酸乙酯滴眼液，所述的双亲性壳聚糖含量为0.01%-10%w/v，优选方案为0.1%~2%w/v。

所述的一种丙酮酸乙酯滴眼液，所述的双亲性壳聚糖为壳聚糖上化学键接枝醋酸乙烯酯、己内酯小分子制成，接枝量为20%-300%。

所述的一种丙酮酸乙酯滴眼液，所述的氯化钠的含量为0%-2%w/v。

所述的丙酮酸乙酯滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

(1)水溶性壳聚糖的配制：将水溶性壳聚糖溶于水中，浓度为0.01%-10%w/v，优选方案为0.1%~2%w/v；

(2)双亲性壳聚糖的制备：以硝酸铈铵或过硫酸铵为引发剂，在氮气气氛保护下，将引发剂加入到步骤（1）制备的水溶性壳聚糖溶液中，浓度为1~200mmoL/L，优选浓度为10~100mmoL/L，活化时间10~60分钟，加入醋酸乙烯酯或者己内酯，同时保持氮气气氛，醋酸乙烯酯或者己内酯的质量为水溶性壳聚糖的0.01~20倍，优选方案为0.1~10倍，在30~90℃下，反应时间1~10小时，反应结束后，将其加入透析袋中，透析1~4天后，离心、取上清液，冷冻干燥后制得双亲性壳聚糖；