[发明专利]一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法，该缓释微球包含阿立哌唑和生物可降解的药用高分子材料PLGA，其中，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的比例为75～50：25～50，分子量为25000～35000道尔顿，阿立哌唑与PLGA的投料重量比为1：1～20，阿立哌唑占微球总重量的3.01～21.09%。阿立哌唑缓释微球，其药物包封率高，载药量大，微球表面光滑圆整，30天释放药物90%以上。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法。

背景技术

精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。美国的研究显示，终身患病率高达13‰，每年新发病例，及年发病率大概为0.22‰。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在：(1)疗效有局限性，不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果，(2)不良反应相对较大，(3)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小，(4)患者的特殊性，用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。

第3代抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的出现，在提高疗效、降低副作用方面有了很大的进展。阿立哌唑(aripiprazole)是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。它在化学结构式和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药,是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后,对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药,又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D₂受体使多巴胺信号达到稳定正常水平，而且也是5-HT₁A受体的部分激动剂和5-HT₂A受体的拮抗剂。用于治疗精神分裂症、癫痫所致精神障碍、强迫症、老年性痴呆与儿童抽动障碍等疾病。自1988年阿立哌唑被发现,经历的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验表明，阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。美国FDA 2002年11月15日首次批准用于治疗精神分裂症。由于其疗效好、副作用相对轻微在临床上得到广泛应用。

目前批准上市的阿立哌唑给药剂型有口服片剂、口服溶液、胶囊、注射剂和注射用混悬剂。普通口服剂型与注射剂患者需每天定时服药或注射，由于精神病患者的特殊性，多数精神病患者都不能够按时有规律的给药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。而注射用微球的粒径可控性较阿立哌唑混悬剂强，释放更稳定，并且使用生物可降解材料PLGA作为微球的载体材料，药效与安全性都大大增强。

CN101742989B公开了一种具有核/壳结构的阿立哌唑缓释微球，其中核包含固态的阿立哌唑，并且壳包被核的全部或大部分表面，且包括可生物降解的聚合物，其中所述的聚合物是聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物，其中阿立哌唑的量为55至95的重量百分比，平均粒径为20～150μm，壳平均厚度为0.5～20μm并且在2个月以上的时间内释放阿立哌唑。经研究发现，CN101742989B所载明技术方案虽然药物投料量占55～95％，但其为有壳微球，制备技术较复杂，且体缓释时间在2个月以上，虽然有较高的载药量，但大量药物包在壳里，一次性注射药物释放维持2个月以上，如出现药物不良反应很难及时控制等安全性问题。

为解决上述阿立哌唑缓释微球存在的不足，本发明人经过大量的研究，发明了阿立哌唑注射用缓释微球，采用生物相容性好、能够很快降解的PLGA为骨架的高分子材料，通过大量实验证明选用分子量为25000～35000道尔顿的PLGA，其载药量高，缓释时间30天释放药物90％以上，安全性较强，从而改善了阿立哌唑上述缓释微球制剂的不足。

发明内容