[发明专利]一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致占大约世界2-15％人口患上慢性肝病(例如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450万感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至4百万人被新感染。一旦感染，大约20％的人可以清除病毒，但其余的人，HCV会存留在肝脏里。慢性感染者中百分之十到二十，最终将发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染的血液、血液制品、污染的针头或性传播的，或由受感染的母亲、携带者母亲通过遗传传播给后代。目前治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-α单独或与核苷类似物利巴韦林的组合，这种方法的临床效果有限。此外，丙型肝炎病毒疫苗无法建立。因此，急迫需要有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。

HCV的NS5B抑制剂被认为是治疗HCV的潜在的有效治疗药物，而其中美国吉利徳公司(GileadSciences)开发的索非布韦(Sofosbuvir，商品名：Sovaldi)正是NS5B抑制剂中的代表。索非布韦是NS5B聚合酶抑制剂，也是首个实现纯口服的抗丙肝药物，对于HCVGT2、HCVGT3感染，只需与利巴韦林联用即可，FDA咨询委员会也支持联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林用于HCVGT1、HCVGT4感染。在Gilead开展的四项III期临床试验评价中，索非布韦未发现严重不良反应，未出现因心脏副作用停药，唯一不良反应是心悸。从数据来看，不论是适用范围、有效性、安全性，Gilead的sofosbuvir都优于已经在市场上的其他HCV治疗药物。索非布韦已于2013年12月6日被美国FDA批准上市。

美国专利US7964580B2中公开了索非布韦的结构，其合成方法则在美国专利US7964580B2、US8642756B2和US20110251152A1中进行了公开，具体的合成路线如附图1所示。

如附图1所示，通过偶联反应可以很方便的将中间体I的5位羟基和中间体II连接在一起，得到索非布韦。但是，由于中间体I中存在3位和5位两个羟基，而中间体II的反应活性又很高，所以不可避免地会产生杂质IV和V，它们分别是中间体I的3位羟基和中间体2偶联，以及中间体I的3位和5位羟基分别和两个中间体II偶联的产物。杂质IV、V的存在不仅降低了索非布韦的收率，而且增加了纯化的难度。因此，如何更好的避免杂质IV、V的生成就显得至关重要。

此外，由于中间体I的3位羟基为伯醇，5位羟基为仲醇，可以通过保护基进行分别保护的合成战略。但是这种战略只能先保护3位伯醇，再保护5位仲醇，然后再脱3位的保护基。这种方案从原子经济性角度来看，无疑是非常浪费的。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了式VI所示的化合物，

该化合物为3’,5’-二氧丙叉基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷。

本发明另一方面提供了制备上述化合物的方法，其是通过2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应制备而来的，包括如下步骤：

1、将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷溶解在溶剂中；

2、将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；

3、在催化剂的作用下，将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应4-24小时，优选10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已完全消耗；

4、对反应产物进行分液、萃取和干燥。

在本发明优选的实施方案中，步骤1中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、无水乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环或乙腈。

在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、无水三氯化铝或无水三氯化铁。

在本发明优选的实施方案中，步骤3中所述的包含丙叉基的化合物为2,2-二甲氧基丙烷。

本发明另一方面提供了一种制备索非布韦的方法，包括如下步骤：

1、按照本发明上述的方法制备式VI所示的化合物；

2、VI所示的化合物与s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺反应制备索非布韦。