[发明专利]溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途

说明书

本申请为申请日为2011年6月29日，申请号为201110180360.0，发明名称为“溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类溴化烯炔类化合物及其制备方法和用途。该类化合物对胰脂肪酶具有明显的抑制活性，可作为一类研制新的预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药物的先导化合物，也可用于制备治疗临床常见多发的肥胖症及与其相关的代谢性疾病的药物。

背景技术

在近20年中，全世界尤其是发达国家人群中肥胖的发病率日益升高。肥胖发生的原因有多方面，如遗传因素、环境因素、饮食习惯等，其中高脂饮食是导致肥胖的重要原因。由于经济的发展和生活水平的提高，运动不足和摄食能量相对过剩逐渐成为现代人生活方式中的主要问题，代步工具的发达等导致现代人的能量消耗减少，而人类背离传统饮食模式的速度越来越快，新的饮食模式和西方化的食物特点是具有高饱和脂肪含量和较低纤维含量，以致食品能量密度过大。这导致了众多现代人能量摄入过多，且能量摄入远超过能量消耗。过剩的能量作为脂肪主要贮存在脂肪组织中，其次沉积于肝脏、骨骼肌等其它组织，导致脂肪组织分泌过多脂肪细胞因子，直接或间接地引起肥胖以及肥胖相关疾病的发生，比如糖尿病、癌症、心脏病、高脂血症和脂肪肝等。

如何合理有效地解决肥胖给人类健康带来的影响是医药界面临的重要研究课题。治疗肥胖症的药理方法集中于开发增加能量消耗的药物或减少能量摄取的药物。而减少能量摄取的主要方法就是减少身体消化和吸收食品，尤其是脂肪。胰脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必需的酶。食物中的脂肪在胰脂肪酶作用下被水解为单酰甘油和游离脂肪酸后，在肠道被吸收，然后在体内重新合成脂肪，造成脂肪堆积，最终可导致肥胖以及相伴的高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的发生。应用脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中脂肪酶对脂肪的分解催化作用，达到减少脂肪吸收、控制和治疗肥胖的目的。因而开发和应用有效的脂肪酶抑制剂受到人们的关注。目前用于治疗肥胖的脂肪酶抑制剂主要来源于植物提取物和化学合成。从植物中提取抑制脂肪酶活性成分的报道较多，但效果并不充分，即使某植物的提取物有效果，但其中的活性成分以及其量也并不确定。目前市场畅销的脂肪酶抑制剂是赛尼可，赛尼可具有活性强，稳定性好等特点，但是其存在着包括难以控制的肠道症状、油便和呕吐腹涨等缺点。因此寻找新的胰脂肪酶抑制剂对治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病具有重要的意义。

在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用前景的海洋天然产物的过程中，我们发现，中国广西涠洲岛海绵(Xestospongia testudinaria)的乙醚粗提物在体外筛选实验中对胰脂肪酶具有明显的抑制活性。进一步的生物活性跟踪研究，导致了一种溴化烯炔类化合物的发现。体外胰脂肪酶抑制活性筛选实验表明，溴化烯炔类化合物对胰脂肪酶具有显著的抑制作用，体内试验表明其具有明显的抑制脂肪吸收、降低血清甘油三酯水平的作用。经文献检索，未见该类化合物在此方面的生物活性研究报道。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种溴化烯炔类化合物及其药物学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供上述溴化烯炔类化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐，以及任选的药用辅料。

本发明的另一目的是提供本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐作为胰脂肪酶抑制剂的用途。

本发明的又一目的是提供一种预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的方法，该方法包括给予患有上述疾病的患者服用治疗有效量的根据本发明的溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐。

本发明的再一目的是提供上述溴化烯炔类化合物和/或其药物学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的药物中的应用或作为用于预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病的药物的先导化合物的应用。

本发明的溴化烯炔类化合物具有如下的化学结构通式：

其中，

X为OR₁或NR₂R₃；

其中，

R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢，C1～C6烷基，和用卤素、羟基或苯基取代的C1～C6烷基；优选选自氢、C1～C4烷基和用卤素、羟基或苯基取代的C1～C4烷基；更优选为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或苄基。