[发明专利]7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于黄酮类化合物技术领域，尤其涉及7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因而寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是药物研发的主要方向。黄酮类化合物、特别是3-烃基黄酮类化合物具有良好的抗癌活性而被广受关注。

美国学者McLean等人2008年研究报道了一种A环7位为甲基取代的黄酮化合物Aminoflavone具有广谱的抗肿瘤活性，并作为一种新型的抗肿瘤药物进入I期临床阶段的CYP1A1靶向药物研究。美国学者Chandramouli等人2012年报道合成了一系列A环7位为甲基的黄酮类化合物，对HT22细胞进行活性测试均表现出很好的活性，其中化合物3，-羟基-4，-甲氧基-6,7-二甲基黄酮对HT22细胞的活性EC₅₀值达到0.03μM。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用，具体是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮的全合成方法以及在制备治疗宫颈癌和肝癌药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

7-甲基-3-香叶基黄酮，该化合物是具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

上述7-甲基-3-香叶基黄酮是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮。

7-甲基-3-异戊烯基黄酮，该化合物是具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

上述7-甲基-3-异戊烯基黄酮是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮。

上述任一化合物的制备方法，从3,5-二羟基甲苯出发，经过乙酰化，重排，甲基化，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，香叶基或异戊烯基化，关环而成。

上述任一化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用。

上述任一化合物在制备抗肝癌药物中的应用。

在现有A环7位为甲基取代的黄酮化合物的基础上，发明人结合自身长期以来对黄酮母核3-位为香叶基或异戊烯基取代的黄酮类化合物及其类似物的构效关系设计、合成和抗癌活性的研究成果，以天然产物5,7,2，,4，-四羟基-3-香叶基或异戊烯基黄酮为母体结构，成功合成制备了5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮化合物。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞具有明显的生长抑制作用，可用作治疗宫颈癌、肝癌的候选药物。

附图说明

图1是本发明5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮(化合物a5)和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮(化合物b5)的制备方法工艺流程图。

图2是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1Hela，2SMMC7721，3BEL7404。

图3是5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1Hela，2SMMC7721，3BEL7404。具体实施方式

图1显示了本发明5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮和5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮的制备方法工艺流程，以下结合实例对此进行详细说明。

实施例1 5,2，,4，-三甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮的制备

<1>中间产物(2)的制备

将1.66g化合物(1)溶于15ml丙酮中，于56℃油浴下加入1.5g碳酸钾回流搅拌10min，用注射器滴加0.75ml碘甲烷回流反应6h。蒸干丙酮，倒入稀盐酸中和碳酸钾，乙酸乙酯萃取，然后依次水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析石油醚得到1.56g黄绿色产物(2)，产率87％。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。

<2>中间产物(3)的制备