[发明专利]芒果苷元及衍生物在制备抗前列腺增生药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及芒果苷元及其衍生物在制备抗前列腺增生药物中的应用。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)，是一种因前列腺明显增大而出现进行性尿频、排尿困难为特征的中老年男性常见病。流行病学研究显示，前列腺增生症40岁以前发病率很低，50岁占40％，80岁以后发病率接近90％，到90岁时，若进行前列腺组织学检查几乎100％发现前列腺增生。随着我国人口的老龄化，近年来其发病率呈上升趋势。

前列腺增生的治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗。手术切除曾一度被认为是根治BPH的首选方法，但患者的高龄问题又常使手术治疗具有一定的局限性，易引起多种并发症，据统计手术并发症约15％，病死率约1％。有研究指出，前列腺能产生多种免疫球蛋白，可以合成具有多种抗菌作用的含锌多肽，具有保护生殖系统免遭细菌和其他病原微生物侵袭的局部免疫功能，应尽量保留。

引起BPH的主要病因与前列腺组织中二氢睾酮含量的升高有关。在体内5α-还原酶能催化睾酮(T)还原为二氢睾酮(DHT)的反应，抑制5α-还原酶的活性可以减少前列腺组织中二氢睾酮的含量。研究表明与5α-还原酶表达或活性过高相关的疾病有前列腺增生、前列腺癌、雄激素源性脱发、女性多毛症、痤疮(伍学焱等.类固醇5α-还原酶及5α-还原酶2型缺陷症研究进展，基础医学与临床，2006,3:225。李永芳等.植物中抑制5A-还原酶的活性成分研究进展，中草药，2006,11:1740)。

近年来，药物治疗BPH逐渐成为主要的治疗手段，主要有5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、植物药和中成药。α-受体阻滞剂可阻断前列腺平滑肌的收缩状态，减轻前列腺增生患者的尿道狭窄梗阻；5α还原酶抑制剂，能抑制前列腺中睾酮向双氢睾酮的转化，从而缩小增生的前列腺体积。无论是对症、对因或联合治疗，均能不同程度恢复前列腺增生患者的排尿功能，提高其生活质量，但化学药物长期使用均有明显不良反应，而中成药制剂存在物质基础和有效成分不明、作用靶点不清、质量控制困难、疗效难以保证的现状。

有资料表明约80％的抗菌药物和60％的抗癌药直接或间接来自于天然产物，天然药物正成为人类治疗药物开发的重要源泉。目前尚未见天然药物对5α-还原酶有明显抑制作用及在抗前列腺增生应用方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供天然药物芒果苷元及其衍生物的新用途。

近年研究发现，芒果苷元为芒果苷的活性代谢产物，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗肿瘤、降尿酸和抗痛风等多种药理作用，但芒果苷元在植物中含量极低，单纯依靠植物提取方法很难满足需要，发明人前期通过人工合成制得一系列纯度>98％的芒果苷元衍生物，为浅黄色粉末，结构式为：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄为H或乙酰基。

本发明提供具有如下结构式的化合物在制备治疗与5α-还原酶表达或活性过高相关的疾病的药物的应用，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄为H或乙酰基。

本发明对芒果苷元及其衍生物进行了体内外药效学研究。结果表明：芒果苷元及其衍生物体外对5α-还原酶有不同程度的抑制活性，且其对5α-还原酶的抑制活性呈线性依赖性；连续灌胃给药21天，芒果苷元能明显减轻丙酸睾酮复制前列腺增生模型小鼠的前列腺湿重及指数、降低血清中E2及E/T的比值、降低肝脏组织中5α-还原酶活性，表明其能有效抑制5α-还原酶活性，具有治疗与5α-还原酶表达或活性过高相关的疾病如前列腺增生的作用。

作为优选，所述与5α-还原酶表达增高或活性过高相关的疾病为前列腺增生、前列腺癌、雄激素源性脱发、女性多毛症或痤疮。

更优选地，所述的化合物的有效剂量为10-1000mg/kg/d。

本发明的实验证明芒果苷元在小鼠急性毒性实验中未表现出致死性毒性，其一日内灌胃给药的最大耐受量超过21.6g/kg，相当于同种动物药效学有效剂量15mg/kg的1440倍。