[发明专利]固液两相催化合成昆布氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于高纯度昆布氨酸的制备技术领域，具体涉及一种固相阶梯高温法制备超高掺杂镍Y分子筛，然后再将该超高掺杂镍Y分子筛通过固液两相催化合成法制备高纯度的昆布氨酸(盐)。

背景技术

昆布是海带科植物海带或翅藻科植物昆布的干燥叶状体，又叫海带、纶布、海昆布、裙带菜等，内含藻胶酸、氨基酸、多糖、甘露醇、叶绿醇和多种维生素及丰富的碘，它具有抗高血压、调节血脂、抗凝血、抗菌、降血糖、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、抗放射、抗疲劳、抗氧化、耐缺氧等多种药理作用。昆布氨酸又名N-三甲基赖氨酸，是昆布中主要的活性成分，可以抗血小板凝聚、降低胆固醇和血脂、防止血管粥样硬化、能有效地预防高血压和脑溢血的发生，是国内外尚未上市的亟待开发的国家Ⅰ类新药。

昆布氨酸源于海藻，是天然药物，价值不言而喻。但在昆布中的含量极少，只有十万分之六到十万分之七，从原料中提取会造成原材料的大量浪费，污染严重，因此科技工作者尝试采用仿生合成的方法来制备，日本科学家Takemoto(竹本)等首先利用L-赖氨酸仿生合成了昆布氨酸，其研究了昆布氨酸的物理性质及化学性质，并对其药理活性进行研究(竹本等.对海洋藻类的降压成分的研究Ⅱ：昆布氨酸及相关化合物的合成[J].日本药学杂志，1964,84:1180-1182)。国内，孙世锡结合Takemoto方法，以L-赖氨酸为原料，用硫酸二甲酯进行甲基化，采用沉淀分离操作，制备昆布氨酸并对其降压机理进行了研究(孙世锡,姚丽,刘惠霞等.降血压药物－褐藻氨酸合成方法的研究[J].山东医药工业,1995,14(2):7-8)。

目前，昆布氨酸的制备方法中催化剂的选择尤为关键，而催化剂的选择需要从催化活性、选择性和稳定性等三个方面来考虑，它的主要活性是分子筛的路易斯酸性质，包括酸的强度、酸量、分布、微孔结构等因素决定催化剂的选择性和活性大小。Na-Y型分子筛是最常用的催化剂之一，目前Na-M-Y型分子筛的制备通常是在液相中进行的，其具体制备方法是：首先用硫酸铝溶液、硅溶胶、氢氧化钠溶液制备晶种，陈化后作为下步反应导向剂；在导向剂的作用下，硫酸铝溶液、水玻璃、氢氧化钠混合液相反应，升温晶化为硅铝凝胶，烘干即为NaY型分子筛；掺杂原子也是在液相中进行的，例如把NaY型分子筛分别浸泡于浓度为0.1mol/L的FeCl₃、CoCl₂、NiCl₂溶液中，搅拌、在室温下进行离子交换，当颜色不变时得到分子筛，用去离子水洗涤干净，在100℃下烘干，分别得Na-Fe-Y，Na-Co-Y，Na-Ni-Y等掺杂分子筛。掺杂量测试结果如表1所示；上述制备方法存在三甲基化率低，一甲基化、二甲基化副产品较多、难以分离、纯度不高等缺陷，液体界面催化剂污染产品反而使得药物品质下降，这些技术上的缺陷严重影响了该天然药物的商品化进程。

表1各分子筛中金属元素的含量及催化效果

将上述催化剂分子筛应用于碳酸二甲酯三甲基化L-赖氨酸中来制备昆布氨酸，测其在不同温度下的催化效果。以三甲基化率计，Na-Ni-Y掺杂分子筛最高、选择性最好，也说明掺杂率越高，催化效果越好，如图3所示，从图中可知：6％的镍含量Na-Ni-Y掺杂分子筛催化效率以三甲基化率计最高，但仅能达到80％，粘稠的一甲基化、二甲基化等副产品仍高达20％，使得分离、提纯仍很困难，即使使用了离子交换柱，纯度仅能达到98.5％左右，而且使得三甲基化产物收率仅在40％左右。

为了解决上述缺陷，我们积极寻求一种固相高效催化剂，并且选用固相催化剂运用到昆布氨酸的制备过程中，以提高昆布氨酸的纯度。

发明内容

基于上述现有技术中存在的问题，本发明提出了一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，该方法选用自制的Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛，其催化效率好，并将Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛加入到液相氨水-氯化铵混合溶液中，制备得到纯度大于99％的昆布氨酸(盐)。

其技术解决方案是：

一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，其选用Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六水氯化镍粉末为原料，包括以下步骤：

将所述Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六水氯化镍粉末按照重量比为1:1进行充分混合，对其混合物进行阶梯性加热后，降温、过滤、烘干后得镍含量在12-14％的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ；