[发明专利]一种吉非替尼片剂及其制备方法

说明书

发明人提供一种溶出快速的吉非替尼片剂，所述片剂45min可以完全溶出。所述片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼片剂及其制备方法。

背景技术

吉非替尼(化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。

吉非替尼片(商品名“Iressa”，易瑞沙)由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开发，2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙(阿斯利康产吉非替尼片，下同)价格昂贵(约600元/片)，许多患者不得不选择使用相对便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS(生物药剂分类系统)中属于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。

吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。欧、美对于本品的体外溶出测定，均选用5％的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30％左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。

此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45分钟溶出度也由99％下降为75％左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。

CN103006608A公开了一种含有吉非替尼的药物组合物，吉非替尼片剂采用粒度分布为：D(0.1)＝2-6μm，D(0.5)＝11-20μm，D(0.9)＝35-50μm的吉非替尼制成。但即使控制粒径，45min溶出也仅为92％，药物并未完全溶出。

CN102631347A公开了一种吉非替尼药物组合物，由吉非替尼、稀释剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成。吉非替尼还可以非结晶态存在，从而进一步提高溶出效率。但无定形的吉非替尼，其稳定性理论上较结晶态差，因此该发明解决了溶出慢的问题，但带来的新问题是稳定性差。