[发明专利]用于预防或治疗胰岛素抵抗性的方法

说明书

本发明是申请日2009年2月6日、标题为“用于预防或治疗胰岛素抵抗性的方法”申请号200980104457.4的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月7日提交的美国临时专利申请号61/026,882的优先权，该文件通过引用全文结合在此。

政府权利

本发明是在NIH拨款DK073488和DK056112所给予的美国政府支持下作出的。美国政府在本发明中具有一定的权利。

技术领域

本发明总体上涉及预防或者治疗胰岛素抵抗性的方法。具体地讲，本发明涉及以有效量给予芳香族的阳离子肽类以预防或治疗在哺乳动物的骨骼肌组织中的胰岛素抵抗性。

背景技术

在此提供了以下说明以帮助读者的理解。所提供的信息或引用的文献并非被承认是本发明的现有技术。

肥胖已经成为一种全世界的流行病，其后果表现为在21世纪中面对人类健康的一种主要挑战。骨骼肌对胰岛素的敏感性下降是与肥胖相关联的一种早期的疾病，并且其持续对于II型糖尿病和心血管疾病是一种显著的危险因素。在骨骼肌中脂类的积聚一直与胰岛素抵抗性的发展相关联，这种胰岛素抵抗性目前归结于促炎性的脂类代谢物(如脂肪酰基-CoA、甘油二酯、和/或神经酰胺)的产生和细胞内积聚的适应不良应答；并且与拮抗胰岛素信号的应激敏感性丝氨酸/苏氨酸激酶的激活相关联。来自肥胖个体的骨骼肌特征还在于：通过代谢基因的表达降低、呼吸量减少、以及较小并且较少量的线粒体证明的线粒体功能的显著降低，从而导致以下推测，即：由于获得的或遗传的线粒体不足使氧化脂肪的能力下降可能是在不同代谢情况中发展的脂类积聚和胰岛素抵抗性的一种潜在原因。

发明内容

本发明总体上涉及通过对需要它们的受试者给予治疗学上有效量的芳香族的阳离子肽类以便治疗或预防在骨骼肌组织中的胰岛素抵抗性。在多个具体的实施方案中，这些芳香族的阳离子肽通过减少所发生的骨骼肌线粒体机能障碍和活性氧簇的过量产生来治疗或者预防饮食诱导的胰岛素抵抗性。

在一个方面中，本发明提供治疗或预防在一种哺乳动物受试者体内的胰岛素抵抗性以及相关并发症的方法，该方法包括对所述哺乳动物受试者给予一个治疗学上有效量的一种芳香族的阳离子肽。在一些实施方案中，该芳香族的阳离子肽是一种肽，这种肽具有：

至少一个净正电荷；

最少四个氨基酸；

最多约二十个氨基酸；

在该净正电荷的最小数目(p_m)与氨基酸残基总数(r)之间的一种关系，其中3p_m是小于或等于r+1的最大数目；以及在芳基的最小数目(a)与净正电荷的总数(p_t)之间的一种关系，其中除了在a是1时2a是小于或等于p_t+1的最大数目，p_t还可以是1。在多个具体实施方案中，这种哺乳动物受试者是人。

在一个实施方案中、2p_m是小于或等于r+1的最大数目，并且可以等于p_t。这种芳香族的阳离子肽可以是一种水溶性的肽，该肽具有最少两个或者最少三个正电荷。

在一个实施方案中，这种肽包括一种或多种非自然发生的氨基酸，例如一种或多种D-氨基酸。在一些实施方案中，在C端的该氨基酸的C-端羧基是酰胺化的。在某些实施方案中，该肽具有最少四个氨基酸。该肽可以具有最大数约为6、最大数约为9、或最大数约为12个氨基酸。

在一些实施方案中，这种肽具有阿片样物质受体促效剂活性。在其他实施方案中，这种肽不具有阿片样物质受体促效剂活性。

在一个实施方案中，这种肽在N端包括一种酪氨酸或一种2′,6′-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，这种肽可以具有化学式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-01)或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-02)。在一个实施方案中，这种肽在N端包括一种苯丙氨酸或一种2′,6′-二甲基苯丙氨酸残基。例如，这种肽可以具有化学式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH₂(SS-20)或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂。在一种具体的实施方案中，该芳香族的阳离子肽具有化学式：D-Arg-2′6′Dmt-Lys-Phe-NH₂(SS-31)。