[发明专利]一种阿比特龙纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及阿比特龙的纯化方法。

背景技术

前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。研究发现男性荷尔蒙睾丸激素可以刺激前列腺肿瘤的生长，因此临床治疗一般通过药物或手术来减少睾丸激素的生成或者阻止睾丸激素的作用。但是临床发现，即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。英国皇家马斯登医院经过15年的研究表明，前列腺肿瘤本身也可以产生雄性激素。于是，他们转而把研究重点放在一种产生激素所需要的化学酶上，终于促成了乙酸阿比特龙酯的问世。

乙酸阿比特龙酯是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，而细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用。乙酸阿比特龙酯正是通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了乙酸阿比特龙酯（商品名：Zytiga）与强的松（类固醇）联合用于治疗晚期（转移）前列腺癌患者。下为乙酸阿比特龙酯的结构，乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药。

到目前为止，可查的乙酸阿比特龙酯的路线有两条。

专利WO9509178，CN102030798,WO2006021777,WO2006021777,WO2006021776，J.Med.Chem.38,2463-2471,1995,等文献报道的合成路线如下所示。

乙酸阿比特龙酯合成路线一

该路线是以脱氢表雄酮为原料，先用乙酰基保护羟基，得到的产物再与三氟甲磺酸酐反应得三氟甲磺酸酯的产物，最后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到乙酸阿比特龙酯。该路线重的步骤b)中易发生酸消除反应，产生下式副产物：

该副产物在任一步都不能通过重结晶除去。因此，该路线最后2个步骤都需要柱层析。

专利GB2282377，OPPI,29(l),123-134,1997则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。

阿比特龙合成路线二

路线是以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。这条路线中，发生Suzuki偶联反应时，原料17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇会与阿比特龙反应生成杂质3，杂质3同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。如果化合物3未除净，阿比特龙乙酰化制备生成乙酸阿比特龙酯，杂质3会转化为杂质4，杂质4同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。

通过两条路线的对比，可以发现合成路线一所用试剂如三氟甲磺酸酐，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等价格昂贵，化学成本较高。相比较而言，合成路线二反应条件温和，所用试剂价格便宜，因此更具备工业化前景。但是该路线涉及的阿比特龙的纯化需要柱层析，操作复杂，费时、成本高，这必将成为制约乙酸阿比特龙酯大规模生产的一个瓶颈。因此，有必要寻找一种简单可行的纯化阿比特龙的方法。

发明内容

本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高的纯化阿比特龙的方法。

具体讲，本发明是提供了一种纯化阿比特龙的新方法。

本发明的所涉及的关键步骤如下：

1）在合适的有机溶剂中将阿比特龙（式1）与合适的酸成盐，过滤，得到阿比特龙盐；

2）将得到的阿比特龙盐，在合适的溶剂中结晶纯化；

3）在合适的溶剂中将纯化过的阿比特龙盐，加碱游离，得到阿比特龙（式1）纯品。