[发明专利]一种洛铂晶体、制备方法及药物应用

说明书

本发明涉及一种洛铂的晶体、制备方法及药物应用，该洛铂晶体的晶型为C，熔点Tm.p..＝228±5℃，其X‑射线粉末衍射PXRD图谱中在2θ角值为6.79、8.07、12.24、12.61、13.50、16.50、17.83、18.32、18.79、20.09、21.64、22.27、23.19、24.73、27.34、28.35、29.12、31.92处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。该晶型C是在洛铂二水合物中加入异丁醇或正丙醇，悬浮搅拌，析出结晶，分离出该结晶，干燥后得到，与现有洛铂及洛铂三水合物相比，具有更好的稳定性、溶解性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用，能够更好地用于治疗癌症如治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞白血病。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药 物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代 铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)- 乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量为397.34，化学结构式如 下式(1)所示：

洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑 制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对 骨髓毒性较小，无血小板减少症，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、 小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。

该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原 始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法。在随后的专利EP0611303中， 又公开了洛铂三水合物的制备方法，该产品是通过将洛铂无水物进行重结晶， 形成含三个水分子的结晶水产物，在该专利中，指出EP0324154中所述的制备 方法(实施例1a)得到的洛铂有潮解性，容易变粘，难以制成制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，以往洛铂无水物存在潮解性、难以制成制 剂、稳定性差的问题。本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、溶解度高、 流动性好、不易吸潮变粘、收率及纯度均非常理想的洛铂的新晶型。

本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会 存在差别，其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对 药物的应用产生一定的影响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成 产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分，对药物多晶型的研究有 助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利用度，增加临床疗效， 有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提 高产品生产质量。

我们通过不断的研究改进，发明了一种洛铂的新晶型及其制备方法和在 药物中的应用。

具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

一种洛铂化合物晶体，其特征在于，其晶型为C，PXRD图谱在2θ角值约 为6.79、8.07、12.24、12.61、13.50、16.50、17.83、18.32、18.79、20.09、21.64、 22.27、23.19、24.73、27.34、28.35、29.12、31.92处有衍射峰，其中2θ值误差 范围为0.2。

其中，该晶体的熔点Tm.p..＝228±5℃。

其中，该晶体的熔点是以DSC测定，以最大峰值评估，加热速率：10℃/ 分。

另一方面，本发明还提供所述洛铂晶体的制备方法，其特征在于，包括 如下步骤b)：