[发明专利]靶向性光控释放一氧化氮纳米复合材料药物体系及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及无机纳米药物领域。具体的，本发明提供了一类具有荧光示踪、靶向输送、细胞内光控投递一氧化氮的多功能纳米复合材料药物体系及其制备方法。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种内源性的生物小分子，在很多的生理过程中具有非常重要的作用，如调节血压、免疫及炎症反应、神经传导和细胞凋亡等。NO生物功能的发挥取决于其在生物体内释放的位点、时间和剂量。低浓度(nmolL^-1)的NO促进细胞增长，而高浓度(μmolL^-1-mmolL^-1)则会导致细胞的凋亡。NO是一种自由基气体，易与氧气反应，极不稳定，半衰期短。尽管NO具有许多的生物调节功能，但是由于它的不稳定性，限制了NO在临床医学的应用。因此，研究人员希望能够找到一种外源性的NO供体，其在储存期间可稳定保存，而在需要时通过外界的刺激，能够在特定的位置释放合适剂量的NO，从而达到NO介导的治疗作用。

人们对各类外源性的NO供体包括有机NO供体和金属亚硝酰(M-NO)供体进行了大量研究(Huerta,S.et al.Intl.J.Oncology2008,33,909–927；Sortino,S.Chem.Soc.Rev.2010,39,2903–2913；Fry,N.L.et al.Acc.Chem.Res.2011,44,289-298；Naghavi,N.,et al.Small2013,9,22–35；Kim,J.et al.J.Mater.Chem.B2014,2,341–356.)。有机NO供体及其组成的各类投递平台，如有机硝酸酯RONO₂、亚硝酸酯RONO、亚硝基硫醇RSNO等，虽然在一定的外界条件(光照，pH值变化，温度变化等)刺激下能够释放NO，但该类供体体系一般在生物体内不稳定，即时释放NO的剂量不可控，且缺乏靶向输送功能。而靶向性的缺乏，往往导致NO对正常细胞的杀伤，从而带来很大的毒副作用。

光作为一种非侵入性易调控手段，通过调节光照强度和光照时间能够精确地控制金属亚硝酰供体释放NO的剂量。目前研究的金属亚硝酰供体主要有金属Mn,Fe,Cr,Ru等亚硝酰化合物。早期研究的金属亚硝酰供体只能在高能量的紫外光的激发下释放NO，于是研究人员通过改变金属的配体和连接一些生色基团(如荧光素、试卤灵、丹磺酰)或是将其负载在一些功能材料的表面(上转化材料、量子点)进而能够在可见光、近红外光照射下释放NO，这样有利于这些化合物在生物体系中的应用(Rose,M.J.et al.Coord.Chem.Rev.2008,252,2093–2114；Tfouni,E.et al.Coord.Chem.Rev.2010,254,353–371；Ford,P.C.Nitric Oxide2013,34,56–64.)。上述金属亚硝酰供体通过外界光照控制能够实现NO在生物体内的释放，但是如何能够在特定的区域或特定的细胞中即选择性释放适合浓度的NO仍然面临着挑战。

因此，研究一种能够定点、定时、定量释放NO的药物(或体系)尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有靶向导向、可见光控释放NO的纳米复合材料药物体系及其制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种纳米复合材料药物体系，所述的药物体系包括：

载体，所述的载体是纳米粒子；

与所述载体相链接的外源NO供体；和

与所述载体相链接的靶向导向基团。

在另一优选例中，所述的载体选自下组：二氧化钛纳米粒子、碳量子点、石墨烯量子点、上转换纳米粒子、磁性纳米粒子或其组合。

在另一优选例中，所述的载体是表面氨基化的载体。

在另一优选例中，所述的外源NO供体是金属亚硝酰化合物；较佳地，所述的金属亚硝酰化合物具有下式I所示的结构：

[(tpy′)M(R₁)(NO)](PF₆)₃        (I)

其中，tpy′为三齿含氮配体，较佳地选自：4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶或其衍生物、2,2':6',2”-三联吡啶或其衍生物、或其组合；

R₁为二齿含氮配体，较佳地选自：DAMBO(硼二吡咯甲基衍生物)、邻苯二胺类衍生物、二氨基荧光素衍生物、二氨基罗丹明衍生物或3-甲酸-邻苯二胺、或其组合；

M为金属。

在另一优选例中，tpy′和R₁中至少一个含有羧酸基团。